Resistencia a los medicamentos antivirales contra la influenza

Preguntas y respuestas

¿Qué es la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Cuando un medicamento antiviral es completamente efectivo contra un virus, se dice que ese virus es sensible a dicho medicamento. Los virus de la influenza cambian constantemente y a veces pueden cambiar de tal manera que hacen que los medicamentos antivirales tengan menor efectividad o directamente no sean efectivos contra estos virus. Los medicamentos antivirales funcionan al atacar una ubicación o lugar específico del virus de la influenza. Cuando el virus de la influenza genera modificaciones en el lugar utilizado por los medicamentos antivirales para surtir efecto, ese virus podría mostrar una susceptibilidad reducida o nula a ese medicamento antiviral. Es posible que los medicamentos antivirales no sean lo suficientemente efectivos contra los virus con susceptibilidad reducida. Los virus de la influenza pueden mostrar susceptibilidad reducida a uno o más medicamentos antivirales contra la influenza. La susceptibilidad reducida detectada mediante pruebas de laboratorio puede ser un signo de potencial resistencia a medicamentos antivirales en entornos clínicos. Por lo general, se determina que un virus de la influenza es resistente luego de reunir evidencia suficiente para probar la falta de efecto antiviral de un medicamento antiviral particular en pacientes infectados por ese virus.

En los Estados Unidos, son cuatro los medicamentos antivirales aprobados por la FDA recomendados por los CDC esta temporada. Tres son medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir (disponible en la versión genérica o bajo el nombre comercial Tamiflu®) para administración oral, zanamivir (nombre comercial Relenza®) para inhalación de administración oral con inhalador y peramivir (nombre comercial Rapivab®) para administración intravenosa. El cuarto es un inhibidor de la endonucleasa dependiente de la cápsula (CEN, por sus siglas en inglés), baloxavir marboxil (nombre comercial Xofluza®) para administración oral. La FDA aprobó el baloxavir marboxil para su uso en los Estados Unidos en octubre del 2018.

Existe otra clase de medicamentos antivirales aprobados por la FDA, los inhibidores M2 amantadina y rimantadina, también denominados adamantanos, que actúan contra los virus de la gripe A. Desde hace muchos años no se recomienda su uso en los Estados Unidos debido a la resistencia antiviral generalizada a esta clase de antivirales entre los virus de la influenza A en circulación.

¿Cuán generalizadas están en los Estados Unidos la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

En los Estados Unidos, la mayoría de los virus de la influenza de reciente circulación han sido totalmente susceptibles a los inhibidores de la neuraminidasa y al inhibidor de la CEN baloxavir. Sin embargo, casi todos los virus de la influenza A son resistentes a los inhibidores M2, motivo por el cual no se recomienda su uso en este momento.

¿Cómo ocurren la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los virus de la influenza mutan constantemente: pueden cambiar de manera significativa de una temporada a otra, e incluso pueden mutar dentro del curso de una misma temporada de influenza. A medida que el virus de la influenza se reproduce (es decir, se copia a sí mismo), la composición genética puede cambiar de tal manera que hace posible que el virus se vuelva menos sensible a uno o más de los medicamentos antivirales que se utilizan para tratar o prevenir la influenza. Los virus de la influenza pueden volverse menos susceptibles a los medicamentos antivirales durante el curso del tratamiento antiviral o surgir espontáneamente. Los virus de la influenza resistentes a los medicamentos antivirales varían en su capacidad de infectar a las personas y no son necesariamente más o menos transmisibles que los virus susceptibles de la influenza.

¿Cómo se detectan la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC habitualmente someten a prueba muestras de virus de la influenza tomadas a través de un sistema de vigilancia nacional y mundial para determinar si hay indicadores de susceptibilidad reducida a alguno de los medicamentos antivirales contra la influenza aprobados por la FDA, ya que esto sugiere una posible resistencia antiviral. Además, numerosos laboratorios estatales de salud pública participan en la evaluación de otros virus para detectar mutaciones genéticas que indiquen una potencial resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa. Los CDC también están colaborando con la Asociación de Laboratorios de Salud Pública (APHL) y el Wadsworth Center NYSDOH, un Centro Nacional de Referencia de Influenza (NIRC), para establecer capacidad adicional de realización de pruebas de laboratorio para monitorear la susceptibilidad al baloxavir. Esta información combinada comunica las recomendaciones de políticas de salud pública sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza.

Los CDC mejoran continuamente los algoritmos y métodos de prueba utilizados para monitorear la susceptibilidad antiviral de los virus en circulación. La detección de la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral incluye varias pruebas de laboratorio, entre ellas las pruebas fenotípicas (pruebas en presencia de un antiviral) y las técnicas moleculares (secuenciación y pirosecuenciación) para buscar cambios genéticos que hayan estado asociados a la susceptibilidad antiviral reducida.

¿Cómo se prepararon los CDC para evaluar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral al nuevo medicamento antiviral baloxavir?

La División de Influenza de los CDC tomó medidas específicas de laboratorio para incorporar el medicamento antiviral baloxavir a la vigilancia virológica de rutina. Esto incluye la creación y validación de nuevas pruebas para determinar la susceptibilidad al baloxavir y la capacitación de los profesionales de laboratorio para realizar las pruebas de susceptibilidad al baloxavir.

Los virus de la influenza estacional A y B en seres humanos así como varios virus de la influenza A que circulan en animales fueron sometidos a prueba para establecer la susceptibilidad de nivel de referencia al baloxavir. Además, se evaluó la susceptibilidad de otros virus relacionados de manera distante al baloxavir. Los CDC también colaboraron con la Asociación de Laboratorios de Salud Pública (APHL) y el Wadsworth Center NYSDOH, un Centro Nacional de Referencia de Influenza (NIRC), para establecer la capacidad de realización de pruebas de laboratorio para detectar la susceptibilidad al baloxavir. Los CDC han capacitado al personal dentro de estas organizaciones asociadas para usar el método de los CDC para evaluar la susceptibilidad al baloxavir.

¿De qué se trata la resistencia al oseltamivir y cuál es la causa?

Los virus de la influenza cambian constantemente (para obtener más información, consulte Cómo puede cambiar el virus de la influenza. Por lo general, los cambios que se generan en los virus de la influenza en circulación involucran las estructuras de las dos proteínas principales de la superficie de los virus: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). (En la siguiente imagen verá una visualización de un virus de la influenza y sus proteínas de superficie HA y NA).

Representación gráfica en 3D de la biología y la estructura de un virus genérico de la influenza, y no pertenecen al virus de la influenza H1N1 2009.

El oseltamivir es el medicamento antiviral recetado con más frecuencia de los recomendados en los Estados Unidos para tratar la influenza. El oseltamivir es conocido como un "inhibidor NA" porque este medicamento antiviral se une a las proteínas NA del virus de la influenza e inhibe la actividad enzimática de estas proteínas. Al inhibir la actividad de la NA, el oseltamivir evita que los virus de la influenza se propaguen desde las células infectadas a otras células sanas.

Los cambios en las proteínas NA de un virus de la influenza pueden reducir la vinculación del oseltamivir con ellos. Como resultado, la capacidad del oseltamivir de inhibir la actividad enzimática de las proteínas NA puede verse disminuida y esto podría causar "resistencia al oseltamivir" (susceptibilidad nula). Un cambio genético particular conocido como mutación "H275Y" en la NA es la mutación conocida por conferir resistencia al oseltamivir en virus de la influenza A(H1N1) pdm09. Los virus de la influenza que tienen la mutación H275Y muestran una inhibición altamente reducida por el oseltamivir en pruebas de laboratorio. La mutación "H275Y" hace que el oseltamivir se vuelva ineficaz para tratar enfermedades provocadas por esos virus de la influenza al evitar que el oseltamivir inhiba la actividad de la NA que luego permite la propagación del virus a células sanas. La mutación H275Y también reduce la efectividad del peramivir para tratar las infecciones provocadas por el virus de la influenza con esta mutación. Se ha demostrado que otras mutaciones en las proteínas NA de virus en circulación afectan la capacidad del oseltamivir de inhibir la actividad enzimática de sus proteínas NA. Dichos virus pueden mostrar una inhibición "reducida"' o incluso "altamente reducida" por el oseltamivir y otros inhibidores de NA en pruebas de laboratorio. No obstante, no todos se consideran "resistentes" debido a información insuficiente que respalde su resistencia al medicamento en entornos clínicos.

¿De qué manera los CDC mejoran el monitoreo de los virus de la influenza para detectar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC mejoran continuamente la capacidad de detectar rápidamente los virus de la influenza con susceptibilidad antiviral reducida y resistencia antiviral a través de mejoras en los métodos de laboratorio, así como al aumentar la cantidad de sitios de vigilancia a nivel nacional e internacional y al incrementar la cantidad de laboratorios aptos para evaluar la susceptibilidad reducida y la resistencia. Los esfuerzos mejorados de vigilancia han otorgado a los CDC la capacidad de detectar virus resistentes más rápidamente, y han hecho posible que los CDC realicen monitoreos de tendencias que cambian con el tiempo.

¿Cómo cambiaron los patrones de susceptibilidad antiviral contra la influenza durante la temporada de influenza anterior (2019-2020)?

Los patrones de susceptibilidad antiviral cambiaron muy poco en 2020-2021, en comparación con la temporada anterior (2019-2020). Durante las temporadas 2020-2021 y 2019-2020, solo una pequeña cantidad de virus fue resistente al oseltamivir. La mayoría de los virus de la influenza sometidos a prueba durante 2020-2021 siguen siendo susceptibles a los medicamentos antivirales recomendados para la influenza por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP) (oseltamivir, zanamivir, peramivir y baloxavir). La resistencia a los medicamentos antivirales de la clase de los adamantanos entre los virus A(H3N2) y A(H1N1) pdm09 sigue siendo generalizada (los virus de la influenza B no son susceptibles a los adamantanos).

Los CDC mantienen una vigilancia constante y realizan pruebas de los virus de la influenza para detectar la susceptibilidad antiviral reducida y la resistencia antiviral entre los virus nuevos y estacionales de la influenza, y las guías se actualizan según las necesidades.

Debido a que no hubo cambios drásticos en los patrones de susceptibilidad antiviral durante la temporada de influenza 2020-2021, las guías para la temporada de influenza 2021-2022 sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza no han variado. La guía más reciente para médicos sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza está disponibles en el sitio web de los CDC en Medicamentos antivirales: información para profesionales de la salud.

¿Qué pueden hacer las personas para protegerse contra los virus de la influenza con susceptibilidad reducida y resistencia antiviral?

Vacunarse contra la influenza estacional todos los años es la mejor manera de reducir el riesgo de contraer la influenza y prevenir sus complicaciones graves. Las vacunas contra la influenza brindan protección contra virus de la influenza A de dos subtipos, A(H1N1) pdm09 y A(H3N2), y virus del tipo B de dos linajes. Los CDC recomiendan que todas las personas de 6 meses de edad o más se vacunen todos los años. Si pertenece a un grupo con mayor riesgo de presentar complicaciones graves por la influenza y se enferma con síntomas de influenza, llame a su médico de inmediato ya que podría beneficiarse del tratamiento temprano con medicamentos antivirales contra la influenza. ​​​​​​​Si no corre mayor riesgo de enfermarse gravemente, quédese en casa, no vaya al trabajo ni a la escuela, y evite hacer mandados tanto como sea posible. Esto ayudará a prevenir que su enfermedad sea contraída por otras personas. Vea Información importante para las personas con influenza para obtener más información.

¿Cuáles son las consecuencias que la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral​​​​​​​ tienen respecto de la reserva de antivirales en EE. UU. creada como parte del plan para pandemia en el país?

Los medicamentos inhibidores de la neuraminidasa (NAI, por sus siglas en inglés) pueden utilizarse en caso de que un nuevo virus de influenza A, como el virus de influenza aviar A(H7N9), adquiera la capacidad de propagarse fácilmente entre las personas de manera sostenida y sea susceptible a los medicamentos antivirales NAI. Durante la pandemia por el virus H1N1 del 2009, los medicamentos antivirales fueron liberados de la SNS y se utilizaron para tratar la infección por el virus pandémico, actualmente conocido como virus de influenza A(H1N1) pdm09. Hay información acerca de cómo los medicamentos antivirales de la SNS se utilizaron durante la pandemia H1N1 2009 en "La pandemia de influenza H1N1 del 2009: resumen de abril del 2009 a abril del 2010. Los antivirales de la SNS se utilizan durante emergencias de salud pública en los Estados Unidos, como una pandemia de influenza, pero no para epidemias de influenza estacional. Los CDC ya no supervisan la SNS. Más información disponible en Reserva nacional estratégicaícono de sitio externo.

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