Resistencia a los medicamentos antivirales contra la influenza

Preguntas y respuestas

¿Qué es la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Cuando un medicamento antiviral es completamente efectivo contra un virus, se dice que ese virus es sensible a dicho medicamento. Los virus de la influenza cambian constantemente y a veces pueden cambiar de tal manera que hacen que los medicamentos antivirales tengan menor efectividad o directamente no sean efectivos contra estos virus. Los medicamentos antivirales actúan al atacar una zona específica de un virus de la influenza. Si un virus de la influenza hace algún cambio en la zona que atacan los medicamentos antivirales, dicho virus podría mostrar menos o ninguna susceptibilidad al medicamento antiviral. Los virus de la influenza pueden mostrar susceptibilidad reducida a uno o más medicamentos antivirales contra la influenza. La reducción en la susceptibilidad se detecta mediante métodos de laboratorio y puede ser una señal de posible resistencia al medicamento antiviral en entornos clínicos. Por lo general, un virus de la influenza se considera resistente cuando existe evidencia de laboratorio suficiente disponible para demostrar que el medicamento antiviral no actúa contra el virus.

En los Estados Unidos, son cuatro los medicamentos antivirales aprobados por la FDA recomendados por los CDC esta temporada. Tres son medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir (disponible en la versión genérica o bajo el nombre comercial Tamiflu®) para administración oral, zanamivir (nombre comercial Relenza®) para inhalación de administración oral con inhalador y peramivir (nombre comercial Rapivab®) para administración intravenosa. El cuarto es un inhibidor de endonucleasa cap-dependiente, el baloxavir marboxil (nombre comercial Xofluza®) de administración oral. La FDA aprobó el baloxavir marboxil para su uso en los Estados Unidos en octubre del 2018.

Hay otra clase de medicamentos antivirales aprobados por la FDA, los inhibidores M2 de la amantadina y rimantadina, también conocidos como adamantanos, que en el pasado eran eficaces contra los virus de influenza A (pero no contra los virus de influenza B). Sin embargo, hace muchos años que no se recomiendan los medicamentos antivirales adamantanos para el tratamiento de la influenza en los Estados Unidos por su amplia resistencia antiviral a esta clase de antivirales entre los virus de la influenza A en circulación.

¿Cuán generalizadas están en los Estados Unidos la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

En los Estados Unidos, la mayoría de los virus en circulación reciente resultaron completamente susceptibles a los inhibidores de la neuraminidasa y al baloxavir. Sin embargo, casi todos los virus de la influenza A son resistentes a los inhibidores M2, motivo por el cual no se recomienda su uso para el tratamiento de la influenza estacional.

¿Cómo ocurren la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los virus de la influenza cambian constantemente; cambian de manera significativa de una temporada a otra e incluso pueden cambiar en el curso de una misma temporada de influenza. Cuando un virus de la influenza se replica (es decir, hace copias de sí mismo), su composición genética puede modificarse de tal forma que el virus sea menos susceptible a uno o más medicamentos antivirales utilizados para tratar o prevenir la influenza. Los virus de la influenza pueden volverse menos susceptibles a los medicamentos antivirales durante el curso del tratamiento antiviral o surgir espontáneamente. Los virus de la influenza resistentes a los medicamentos antivirales varían en su capacidad de infectar a las personas y no son necesariamente más o menos transmisibles que los virus susceptibles de la influenza.

¿Cómo se detectan la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC analizan de manera rutinaria los virus de la influenza de muestras obtenidas por los sistemas de vigilancia nacionales y globales para saber si presentan cambios genéticos asociados a una menor susceptibilidad a alguno de los medicamentos antivirales contra la influenza. Dichos cambios tienen potencial de generar resistencia de los virus al tratamiento con antivirales, lo que reduciría o anularía su efectividad para los pacientes tratados. Además, hay numerosos laboratorios estatales de salud pública que participan de las actividades de evaluación de los virus de la influenza para detectar cambios genéticos que puedan indicar una posible resistencia a los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa. Los CDC también están trabajando con el laboratorio de salud pública del Wadsworth Center, dependiente del Departamento de Salud del Estado de Nueva York (NYSDOH), un Centro Nacional de Referencia de la Influenza (NIRC), para generar mayor capacidad de pruebas de laboratorio para el monitoreo de la susceptibilidad al medicamento antiviral baloxavir. Esta información combinada comunica las recomendaciones de políticas de salud pública sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza.

Los CDC mejoran continuamente los algoritmos y métodos de prueba utilizados para monitorear la susceptibilidad antiviral de los virus en circulación. La detección de una reducción en la susceptibilidad y de resistencia a los medicamentos antivirales supone diferentes pruebas de laboratorio, incluidos ensayos fenotípicos (pruebas en presencia de un medicamento antiviral) y técnicas moleculares (análisis de secuenciación y pirosecuenciación de última generación) para detectar cambios genéticos asociados a una menor susceptibilidad a los medicamentos antivirales.

¿Cómo se prepararon los CDC para evaluar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral al nuevo medicamento antiviral baloxavir?

La División de Influenza de los CDC tomó medidas específicas en el laboratorio para incorporar el medicamento antiviral baloxavir a la vigilancia virológica de rutina. Esto incluye la creación y validación de nuevas pruebas para determinar la susceptibilidad al baloxavir y la capacitación de los profesionales de laboratorio para realizar las pruebas de susceptibilidad al baloxavir.

Se analizaron los virus A y B de la influenza estacional en seres humanos, así como varios virus de la influenza A que circulan en animales para establecer un nivel de referencia de susceptibilidad al baloxavir. Además, se evaluó la susceptibilidad de otros virus relacionados de manera distante al baloxavir. Los CDC también colaboraron con la Asociación de Laboratorios de Salud Pública (APHL) y el Wadsworth Center del NYSDOH, un Centro Nacional de Referencia de Influenza (NIRC), para generar capacidad de pruebas de laboratorio para detectar la susceptibilidad al baloxavir. Los CDC han capacitado al personal dentro de estas organizaciones asociadas para usar el método de los CDC para evaluar la susceptibilidad al baloxavir.

¿De qué se trata la resistencia al oseltamivir y cuál es la causa?

Los virus de la influenza cambian constantemente (para obtener más información, consulte Cómo puede cambiar el virus de la influenza). Los cambios que se producen en los virus en circulación por lo general involucran a las estructuras de las dos proteínas principales de la superficie de los virus: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) (vea la imagen a continuación para visualizar un virus de la influenza y sus proteínas superficiales HA y NA).

 

 

Representación gráfica en 3D de la biología y la estructura de un virus genérico de la influenza, y no pertenecen al virus de la influenza H1N1 2009.

El oseltamivir es el medicamento antiviral recetado con más frecuencia de los recomendados en los Estados Unidos para tratar la influenza. El oseltamivir es conocido como un "inhibidor NA" porque este medicamento antiviral se une a las proteínas NA del virus de la influenza e inhibe la actividad enzimática de estas proteínas. Al inhibir la actividad de la NA, el oseltamivir evita que los virus de la influenza se propaguen desde las células infectadas a otras células sanas.

Los cambios en las proteínas NA de un virus de la influenza pueden reducir la vinculación del oseltamivir con ellos. Como resultado, la capacidad del oseltamivir de inhibir la actividad enzimática de las proteínas NA puede verse disminuida y esto podría causar "resistencia al oseltamivir" (susceptibilidad nula). Un cambio genético particular conocido como mutación "H275Y" en la NA es la mutación conocida por conferir resistencia al oseltamivir en virus de la influenza A(H1N1)pdm09. En ensayos de laboratorio, la capacidad de inhibición de los virus con la mutación "H275Y" con oseltamivir es mucho más baja. La mutación "H275Y" hace que el oseltamivir se vuelva ineficaz para tratar enfermedades provocadas por esos virus de la influenza al evitar que el oseltamivir inhiba la actividad de la NA que luego permite la propagación del virus a células sanas. La mutación H275Y también reduce la efectividad del peramivir para tratar las infecciones provocadas por el virus de la influenza con esta mutación. Se ha observado que algunas otras mutaciones en las proteínas NA de los virus en circulación afectan la capacidad del oseltamivir de inhibir la actividad enzimática de las proteínas NA de los virus. Dichos virus pueden mostrar una inhibición "reducida"' o incluso "altamente reducida" por el oseltamivir y otros inhibidores de NA en pruebas de laboratorio. No obstante, no todos se consideran "resistentes" debido a información insuficiente que respalde su resistencia al medicamento en entornos clínicos.

¿De qué manera los CDC mejoran el monitoreo de los virus de la influenza para detectar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC trabajan para mejorar de manera continua la capacidad de detectar rápidamente los virus de la influenza con menor susceptibilidad a los medicamentos antivirales y la resistencia a medicamentos antivirales a través de mejoras en los métodos de laboratorio, aumentando la cantidad de centros de vigilancia en los Estados Unidos y el resto del mundo y aumentando la cantidad de laboratorios en condiciones de hacer análisis para detectar reducciones en la susceptibilidad y resistencia a los medicamentos antivirales. Los esfuerzos de vigilancia optimizados han permitido a los CDC detectar virus de la influenza resistentes a los medicamentos antivirales más rápidamente y monitorear las tendencias de cambios en el tiempo.

¿Cómo cambiaron los patrones de susceptibilidad antiviral contra la influenza durante la temporada de influenza anterior (2021-2022)?

Los patrones de susceptibilidad antiviral cambiaron muy poco en 2021-2022, en comparación con la temporada anterior (2020-2021). Durante las temporadas de influenza 2021-2022 y 2020-2021, se observó que solo una pequeña cantidad de virus eran resistentes al oseltamivir. Casi todos los virus de la influenza analizados durante 2021-2022 siguieron mostrando susceptibilidad a los medicamentos antivirales recomendados para el tratamiento de la influenza por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). La resistencia a los medicamentos antivirales de la clase de los adamantanos entre los virus de la influenza A(H3N2) y A(H1N1)pdm09 se mantuvo (los virus de la influenza B no son susceptibles a los medicamentos adamantanos).

Los CDC realizan tareas de vigilancia y análisis de los virus de la influenza de manera constante para detectar una reducción en la susceptibilidad y resistencia a los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza A nuevos y estacionales (de origen animal que infectaron a personas) y las guías se actualizan según sea necesario.

Como no se observaron cambios sustanciales en los patrones de susceptibilidad a los medicamentos antivirales durante la temporada de influenza 2021-2022, la guía de uso de medicamentos antivirales para la temporada de influenza 2022-2023 permanece sin cambios. La guía más reciente para médicos sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza está disponibles en el sitio web de los CDC en Medicamentos antivirales: información para profesionales de la salud.

¿Qué pueden hacer las personas para protegerse contra los virus de la influenza con susceptibilidad reducida y resistencia antiviral?

Vacunarse todos los años contra la influenza estacional es la mejor manera de reducir el riesgo de influenza y sus posibles complicaciones graves. Las vacunas contra la influenza protegen contra los virus de la influenza A de dos subtipos: A(H1N1)pdm09 y A(H3N2), y contra virus del tipo B de dos linajes. Los CDC recomiendan que todas las personas de 6 meses de edad o más se vacunen todos los años. Si está dentro de un grupo que corre mayor riesgo de sufrir complicaciones graves por la influenza y enfermarse con síntomas de influenza, llame a su médico de inmediato porque podría tener acceso al tratamiento temprano con un medicamento antiviral contra la influenza. Si no corre mayor riesgo de sufrir complicaciones por la influenza, de ser posible quédese en casa y no vaya a trabajar, a la escuela ni a hacer diligencias mientras esté enfermo. Esto ayudará a prevenir que su enfermedad sea contraída por otras personas. Vea Información importante para las personas con influenza para obtener más información.

¿Cuáles son las consecuencias que la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral​​​​​​​ tienen respecto de la reserva de antivirales en EE. UU. creada como parte del plan para pandemia en el país?

Monitorear la susceptibilidad y resistencia a los medicamentos antivirales resultará esencial para determinar el rol de los medicamentos antivirales y antivirales específicos durante la próxima pandemia de influenza. Los medicamentos antivirales contra la influenza disponibles con aprobación y autorización de la FDA se pueden usar en caso de que un virus nuevo de la influenza A, como el virus de la influenza aviar A(H7N9), logre la capacidad de propagarse fácilmente entre personas de manera sostenida, y sea susceptible a estos medicamentos antivirales. Durante la pandemia de H1N1 del 2009, se lanzaron los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa a través de la Reserva Nacional Estratégica (SNS) y se utilizaron para tratar infecciones por el virus pandémico hoy conocido como virus de la influenza A(H1N1) pdm09. Además, la FDA otorgó la Autorización de Uso de Emergencia de un medicamento antiviral en etapa de investigación para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza pandémica en los EE. UU. a través de una solicitud de los médicos a los CDC. Los antivirales de la SNS se usan para emergencias de salud pública en los Estados Unidos, como una pandemia de influenza, pero no para epidemias de influenza estacional. Los CDC ya no supervisan la SNS. Más información disponible en Reserva nacional estratégica.

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