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Resistencia de los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza

Guía sobre el uso de agentes antivirales para la influenza

Esta página contiene extractos con información sobre los agentes antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza - Recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP, por sus siglas en inglés) {[#0]}. Versión en PDF [1 MB, 28 páginas]. Proporciona directrices sobre el uso de agentes antivirales para la influenza, y se ofrece a modo de contextualización histórica, pero el texto no ha sido actualizado teniendo en cuenta el documento del ACIP del cual se extrajo para incluir el peramivir. Consulte el resumen actual de recomendaciones sobre el uso de medicamentos antivirales para la influenza dirigido a la práctica médica en Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales para la influenza y una lista de referencias relacionadas en Referencias de las pautas sobre antivirales.

Oseltamivir y zanamivir (inhibidores de la neuraminidasa)

El oseltamivir o el zanamivir son los agentes antivirales recomendados para la prevención y el tratamiento de la influenza [28, 51, 105].

Debido a que los virus de la influenza A (H3N2) y H1N1 2009 de actual circulación son resistentes a los adamantanos, no se recomiendan utilizar estos medicamentos para las infecciones del virus de la influenza tipo A. Sin embargo, la mayoría de las cepas de virus de la influenza A y B son susceptibles al oseltamivir y zanamivir [110]. Se han identificado casos aislados de infecciones por virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir, incluso con raros episodios de contagio limitado [111--115], pero el impacto a la salud pública ha sido limitado hasta la fecha. Durante la temporada 2013-2014, el 98.2% de los virus H1N1 2009 analizados para la vigilancia eran susceptibles al oseltamivir mientras que el 100% de los virus H1N1 2009 analizados eran susceptibles al zanamivir. Es probable que aparezcan casos aislados de infecciones por el virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir, y es esencial para la salud pública la vigilancia continua de la resistencia al oseltamivir entre los virus de influenza ya que el oseltamivir es el medicamento antiviral más utilizado.

También se ha identificado el desarrollo de resistencia al zanamivir y al oseltamivir durante el tratamiento de la influenza estacional [116--120]. Un estudio reportó sobre virus aislados de la influenza A resistentes al oseltamivir en nueve (18%) de 50 niños japoneses durante el tratamiento con oseltamivir [121]. Se ha informado sobre casos de contagio del virus de la influenza B resistentes a los inhibidores de neuromidasa entre contactos familiares [122]. El desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento fue más común entre las infecciones por el virus de la influenza A (H1N1) (27%) en comparación con los virus de la influenza estacional A (H3N2) (3%) o B (0%) analizados en otro estudio [123]. Se han observado casos aislados de resistencia al oseltamivir entre personas con infección por el virus H1N1 2009 (por ejemplo, pacientes inmunodeprimidos con duplicación viral prolongada durante el tratamiento con oseltamivir y personas que desarrollaron una enfermedad mientras administraban oseltamivir para la quimioprofilaxis) [114, 124]. Se ha informado sobre la aparición de cepas de virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir dentro de las 48 horas después del inicio del tratamiento [125]. Si bien es poco común, se han documentado casos de contagio de cepas de los virus de la influenza B y H1N1 2009 resistentes al oseltamivir de parte de personas tratadas con oseltamivir [112, 122]. Raramente se ha informado sobre el aislamiento de virus de influenza A con susceptibilidad reducida al zanamivir, aunque el número de cepas aisladas y analizadas posteriores al tratamiento es limitado [117--119, 126]. Las cepas aisladas con susceptibilidad reducida al zanamivir se han obtenido de forma ocasional de niños con deficiencias inmunitarias en terapias prolongadas [118, 127]. se han reportado casos de traslado prolongado de virus resistentes al oseltamivir o al zanamivir en varios pacientes inmunocomprometidos, aún después de terminado el tratamiento con oseltamivir [118, 127--129]. Se han informado casos de infecciones por el virus H1N1 2009 resistente o con susceptibilidad reducida a múltiples inhibidores de neuromidasa en pacientes pediátricos gravemente inmunosuprimidos con duplicación viral prolongada [130, 131].

Durante 2007 y 2008, se reportó sobre la creciente resistencia al oseltamivir asociada a una mutación específica que causa una sustitución de histidina por tirosina (H275Y) en la neuraminidasa, en cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional en varios países, y se extendió a todo el mundo [132--134]. La mayoría de las personas infectadas con la cepa del virus de la influenza A (H1N1) estacional resistente al oseltamivir no había recibido previamente tratamiento con oseltamivir y no se conoció que hubieran estado expuestas a personas que estaban recibiendo tratamiento o quimioprofilaxis con oseltamivir [133, 135]. La influenza causada por las cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional resistentes al oseltamivir parece ser similar a las enfermedades causadas por las cepas de virus sensibles al oseltamivir [133, 134, 136]. La temporada de influenza 2013-2014 fue la primera temporada en que predominaron los virus H1N1 después de la pandemia de H1N1 2009 (CDC 2014). Durante la temporada 2013-2014, todos los casos esporádicos de infecciones por el virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir identificados hasta la fecha también han sido asociados a la mutación H275Y en la neuromidasa; estas infecciones por el virus H275Y resistente al oseltamivir son susceptibles al zanamivir.

Se envía un subgrupo de virus de influenza, recogidos por los laboratorios que colaboran con la OMS de los EE.UU., a los CDC para una identificación complementaria, que incluye secuencia de genes, prueba de resistencia antiviral y caracterización antigénica. Esta información se publica en las secciones de caracterización antigénica y resistencia antiviral del informe FluView.  Hasta septiembre de 2014, no había evidencia a nivel mundial de transmisión continua de las cepas del virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir.

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Amantadina y rimantadina (adamantanos)

La resistencia a la adamantina entre los virus en circulación de la influenza A aumentó rápidamente a nivel mundial, comenzando durante la temporada 2003--2004. El porcentaje de cepas aisladas de virus de influenza A de todo el mundo resistentes a los adamantanos, presentadas ante el Centro de Colaboración de la Organización Mundial de la Salud para la Vigilancia, Epidemiología y el Control de la Influenza en los CDC, creció de un 0.4% en 1994-1995 a un 12.3% en 2003-2004 [137]. Durante la temporada de influenza 2005--06, los CDC determinaron que 193 (193%) de 209 virus aislados de influenza A (H3N2) en pacientes de 26 estados mostraron un cambio en los aminoácidos 31 en el gen M2 que confiere resistencia a los adamantanos [138]. La resistencia a los adamantanos continúa siendo alta entre los virus de la influenza A actualmente en circulación. Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina no son recomendados para el tratamiento antiviral o la quimioprofilaxis de las cepas de virus de la influenza A en circulación.

Información del tratamiento para pacientes hospitalizados con infección presunta o confirmada por influenza

El tratamiento de pacientes con influenza grave (por ej., los que requieren hospitalización) presenta varios retos. No se ha establecido el efecto de estrategias antivirales específicas en casos de influenza grave o potencialmente mortal a partir de los ensayos realizados para apoyar la concesión de licencias de oseltamivir y zanamivir ya que dichos estudios se realizaron principalmente entre pacientes ambulatorios anteriormente sanos con enfermedad sin complicaciones. No obstante, varios estudios de observación más recientes han demostrado que el tratamiento con oseltamivir hasta 96 horas después de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con influenza posible o confirmada está asociado a un menor riesgo de obtener resultados graves [12, 23, 27, 65, 150] (Muthuri, 2014). Por esta razón, las recomendaciones en esta sección no representan necesariamente usos de productos antivirales aprobados por la FDA, sino que se basan en la opinión de expertos y en estudios de observación y están sujetas a cambios a medida que cambien con el tiempo el estado de desarrollo de los productos de investigación y las características epidemiológicas y virológicas de la influenza.

Se recomienda comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para pacientes hospitalizados. Pero el tratamiento antiviral puede ser eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados aunque el tratamiento no se inicie hasta más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Los datos obtenidos de estudios de observación indican los beneficios del tratamiento antiviral para personas hospitalizadas a pesar de que se haya demorado el tratamiento [12, 23, 26--28, 150]. También es crucial prestar especial atención al manejo de respiradores y líquidos y a la prevención y tratamiento de neumonía bacteriana secundaria (por ej.,S. pneumoniae, S. pyogenes, y S. aureus, incluido MRSA) en caso de pacientes con enfermedad grave [66, 158--161].

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Puede que haya que alterar los regímenes de tratamiento para adaptarlos a las circunstancias clínicas. Visite Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales para la influenza para obtener más información sobre las recomendaciones de tratamiento para pacientes hospitalizados y gravemente enfermos.

Los pacientes que reciben medicamentos antivirales, y que no responden al tratamiento, pueden tener una infección con un virus de influenza resistente a los antivirales. La resistencia al oseltamivir, que a veces ocurre dentro de las 1 semanas de iniciado el tratamiento, se ha observado especialmente entre pacientes inmunocomprometidos con infección por el virus de la influenza H1N1 2009 a quienes se les administró un tratamiento con oseltamivir [114, 168--170]. Las medidas de control de infecciones son especialmente importantes en pacientes inmunocomprometidos para reducir el riesgo de contagio de virus resistentes al oseltamivir [104, 105]. Consulte medicamentos antivirales intravenosos para la influenza y uso de antivirales para obtener más información sobre los productos experimentales administrados por vía parenteral para el tratamiento de la influenza. El zanamivir intravenoso es el tratamiento antiviral recomendado para pacientes enfermos de gravedad por infección del virus H1N1 2009 con resistencia confirmada o altamente presunta al oseltamivir [51, 169, 174].

En pacientes intubados no es posible el uso de inhalador en disco con zanamivir. El traslado de pacientes con enfermedad pulmonar o extrapulmonar en condiciones por debajo de los niveles óptimos a sitios de infección también es una preocupación para pacientes con enfermedad respiratoria grave [171]. El uso experimental limitado de una formulación de zanamivir nebulizada ha sido bien tolerado [175], pero el uso de una preparación nebulizada de la formulación en polvo con licencia que contiene el inhalador de disco no es recomendable dado que se ha demostrado que obstruye las sondas del respirador [176].

La preocupación por los virus de la influenza de potencial pandémico, la aparición y el contagio generalizado de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 y las escasas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes gravemente enfermos ha impulsado un renovado interés en el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales que combaten los virus de la influenza [171, 177]. Los médicos deben estar alertas ante la disponibilidad futura de nuevas opciones y recomendaciones terapéuticas. Además, se recomienda prestar especial atención a las medidas de control de infecciones [104, 105], particularmente en zonas del hospital donde se encuentren los pacientes inmunocomprometidos.

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Para ver información actual sobre resistencia a los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza que circulan en los Estados Unidos, vea el Informe semanal de vigilancia de la influenza en los EE. UU., FluView.

Para ver información sobre resistencia a medicamentos antivirales entre virus de la influenza que circulan en todo el mundo, visite la página actualizada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con información virológica sobre la influenza . (Nota: La OMS actualiza periódicamente su información sobre resistencia antiviral junto con la última actualización virológica sobre la influenza).

Para ver actualizaciones sobre la susceptibilidad de los virus H1N1 2009 al tratamiento con oseltamivir, visite la página actualizada de la OMS sobre vigilancia y control de la influenza . (Nota: la OMS ofrece actualizaciones semanales sobre resistencia al oseltamivir y enlaces a esta información de su última actualización sobre vigilancia y control de la influenza).

Para obtener más directrices sobre el tratamiento antiviral de pacientes con infección presunta o documentada por el virus de la influenza con resistencia antiviral, consulte medicamentos antivirales intravenosos para la influenza, uso de antivirales y las directrices de la OMS para el tratamiento farmacológico del virus de la influenza pandémica (H1N1) 2009 y otros virus de la influenza.   versión en PDF [540 KB, 32 páginas] . Según los consejos de la OMS: "Zanamivir es el tratamiento indicado para todos los pacientes con resistencia al oseltamivir demostrada o altamente presunta. Se puede considerar la administración de zanamivir intravenoso cuando sea posible".

Revise las referencias completas citadas en esta guía.

Referencias seleccionadas

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