Inmunogenia, eficacia y efectividad de las vacunas contra la influenza

Los cálculos de la eficacia (es decir, la prevención de la enfermedad en pruebas clínicas controladas) y la efectividad (es decir, la prevención de la enfermedad en poblaciones vacunadas) de la vacuna contra la influenza depende de muchos factores, entre ellos, la edad e inmunocompetencia del receptor, el grado de similitud entre los virus en la vacuna y los que están en circulación, el diseño del estudio, las medidas de las pruebas diagnósticas y el resultado que se evalúa. Los estudios sobre la eficacia y la efectividad de la vacuna contra la influenza han implementado una gran variedad de mediciones de resultados, entre ellas, la prevención de la enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés), enfermedad respiratoria grave que requiere atención médica (MAARI, por sus siglas en inglés), influenza confirmada por laboratorio (LCI, por sus siglas en inglés), hospitalizaciones o muertes asociadas a la neumonía e influenza (N e I), y prevención de la seroconversión a cepas del virus de la influenza en circulación. Los cálculos de eficacia o efectividad para resultados más específicos, como LCI, son superiores que para resultados menos específicos, como MAARI, porque las causas de MAARI incluyen infecciones con otros patógenos que no se esperan prevenir a través de la vacuna contra la influenza (105).

Las pruebas controladas aleatorizadas que evalúan infecciones del virus de la LCI (mediante cultivo viral o reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR]) a modo de resultado presentan la evidencia más óptima y persuasiva en cuanto a la eficacia de la vacuna, pero estos datos no están disponibles para todas las poblaciones. Dichos estudios son difíciles de llevar a cabo en poblaciones donde la vacuna contra la influenza ya está recomendada. Los estudios de observación, en especial aquellos que comparan resultados no específicos respecto de la influenza entre poblaciones vacunadas frente a aquellos entre poblaciones no vacunadas, están más sujetos a tendencias que a estudios que implementan resultados confirmados por laboratorio. Por ejemplo, un estudio de observación que detecta que la vacunación contra la influenza reduce la mortalidad general entre personas mayores podría ser parcial si las personas saludables que conforman el estudio tienen mayores posibilidades de ser vacunadas y, por lo tanto, tienen menos posibilidades de morir por alguna causa (106). Los sesgos que surgen de la fragilidad (una característica que puede estar asociada tanto a una menor probabilidad de vacunación como a una mayor probabilidad de padecer enfermedades graves) también son un problema en los estudios de observación(107). Los estudios de observación que implementan el diseño de prueba negativa (donde todos los participantes presentan enfermedades y donde el estado caso/control está asignado sobre la base de las pruebas de influenza) podrían estar menos sujetos a los sesgos de fragilidad (108).

En aquellos estudios que evalúan resultados confirmados por laboratorio, los cálculos de eficacia y efectividad de la vacuna también podrían verse afectados por la especificidad de las pruebas de diagnóstico implementadas. En el 2012 se realizó un estudio de simulación donde se descubrió que con la caída de cada punto porcentual en la especificidad de la prueba diagnóstica para la infección por el virus de la influenza, la efectividad de la vacuna podría estar subestimada a un 4 % aproximadamente dentro de los estudios clásicos de casos y controles (109). En un estudio de simulación donde se evaluaron los efectos de diferentes valores en la sensibilidad y especificidad de la prueba de diagnóstico para la influenza sobre estimaciones realizadas en la efectividad de la vacuna a partir de diseños clásicos de casos y controles, cohorte y prueba negativa, se llegó a la conclusión de que la clasificación errónea del estado caso/control provenía de estimaciones ligeramente más parciales de la efectividad de la vacuna (EV) para estudios de prueba negativa que para otros diseños. Sin embargo, el grado de parcialidad no se catalogó como importante cuando se consideraron factores reales combinados como los índices de ataque, la sensibilidad y la especificidad (110).

La Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza de los CDC, una colaboración de 5 sitios de EE. UU.,  produce estimaciones anuales de la efectividad de la vacuna en pacientes ambulatorios con enfermedad respiratoria aguda que requiere atención médica mediante el diseño de casos y controles de prueba negativa.  Los resultados se clasifican según la edad y el tipo de vacuna (cuando haya un uso suficiente de una vacuna específica para permitir un cálculo de la EV).  Las estimaciones de la efectividad de la vacuna de esta red para ciertas temporadas recientes se resumen en algunas de las secciones a continuación.  Hay más información disponible sobre métodos, resúmenes de resultados adicionales y enlaces a informes.  

Se considera que los anticuerpos séricos frente a la hemaglutinina se correlacionan con la protección por vacunación para las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV, por sus siglas en inglés)(8).  El aumento en los niveles de anticuerpo inducido por la vacunación disminuyó el riesgo de enfermedad causado por las cepas que son antigénicamente similares a las cepas del mismo tipo o subtipo incluidas en la vacuna (9, 111-113). La mayoría de los niños y adultos sanos poseen mayor cantidad de valores de anticuerpos con cepas específicas después de la vacunación con la IIV (112, 114). Sin embargo, aunque la relación inmunitaria como el alcance de ciertos valores de anticuerpos después de la vacunación se correlaciona a la perfección con la inmunidad en un nivel de la población, alcanzar determinado límite de anticuerpos (comúnmente conocido como un valor de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación [HAI, por sus siglas en inglés] de 32 o 40) no sería un factor para predecir la protección frente a la infección a nivel individual.

Frente a IIV, la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV, por sus siglas en inglés) induce niveles menores de anticuerpos séricos, pero induce respuestas inmunitarias a nivel celular con mayor efectividad. La magnitud de este efecto se diferencia entre los adultos y los niños. Un estudio que se realizó en niños de 6 meses a 9 años y en adultos de 22 a 49 años destacó un incremento significativo en el interferón específico de la influenza A —produciendo células T CD4+ y CD8+ entre los niños después de recibir LAIV pero no después de recibir IIV. Entre el grupo de adultos no se observó ningún incremento significativo en estos parámetros después de haber recibido cualquiera de las dos vacunas (115).

Las respuestas inmunitarias sugeridas por las vacunas contra la influenza por lo general tienen cepas específicas. El anticuerpo contra un tipo o subtipo de virus de la influenza en general confiere protección limitada o nula frente a otro tipo o subtipo y tampoco suele conferir protección contra variantes antigénicas del mismo virus que surgen de la variación antigénica del virus. No obstante, entre los adultos, la vacunación puede generar una "estimulación inversa" en valores de anticuerpos contra los virus A(H3N2) de la influenza que se han hallado anteriormente, ya sea por vacunación o infección natural (116).

Los estudios que implementan una definición serológica de la infección por el virus de la influenza han generado la preocupación de que la dependencia en un diagnóstico serológico de la influenza en pruebas clínicas podría conducir a la sobreestimación en la eficacia de la vacuna causada por un efecto de "techo de anticuerpos" en pacientes adultos con exposiciones históricas a infecciones naturales y la vacunación (117). Esto podría disminuir la posibilidad de que se puedan observar aumentos del anticuerpo en participantes vacunados después de la infección por influenza con virus en circulación, en comparación con los participantes adultos en grupos de control de pruebas. Además, los participantes vacunados podrían presentar menos posibilidades de mostrar un incremento cuatro veces mayor en niveles de anticuerpo después de la infección por el virus de la influenza con virus en circulación, si se los compara con los participantes sin vacunar en estudios similares.

La composición viral de las vacunas contra la influenza se tiene que determinar en los meses previos al comienzo de cada temporada a fin de tener el tiempo suficiente para la fabricación y distribución de la vacuna. La selección de los virus se determina según los datos de vigilancia sobre la influenza a nivel mundial, de los que se toman decisiones teniendo en cuenta los virus con mayor posibilidad de circulación durante la siguiente temporada. Durante algunas temporadas, por la variación antigénica del virus entre los virus de la influenza A o por el cambio en el linaje predominante entre los virus B, los virus en circulación difieren de los que se incluyen en la vacuna. La efectividad de la vacuna contra la influenza estacional puede verse influenciada por la incongruencia en los virus de la influenza en circulación. La buena correspondencia entre la vacuna y los virus en circulación se asoció a una mayor protección frente a las visitas al departamento de emergencias vinculadas con MAARI y las hospitalizaciones de personas mayores (118), ILI en trabajadores adultos jóvenes (37) y LCI (119) en estudios de observación. Los resultados obtenidos de otras investigaciones sugieren que la vacuna contra la influenza aún puede ofrecer cierta protección y resultados, como en hospitalizaciones asociadas a la enfermedad, incluso cuando la coincidencia está por debajo de los niveles óptimos (120, 121).

Además de la variación antigénica de los virus de la influenza en circulación, los virus de la vacuna pueden pasar por mutaciones adaptativas durante la propagación en huevos.  En algunos casos, estas mutaciones pueden generar diferencias antigénicas entre los virus de la vacuna y los virus en circulación, lo que puede dar lugar a una reducción en la efectividad de la vacuna (122). Si bien la mayoría de las vacunas contra la influenza aprobadas en los Estados Unidos son con base en huevos, en las últimas temporadas se aprobaron dos vacunas producidas con tecnologías que no tienen base en huevos.  Estas incluyen la IIV4 Flucelvax Quadrivalent (ccIIV4, Seqirus) con base en cultivo de células y la vacuna recombinante tetravalente Flublok (RIV4, Sanofi Pasteur).  La Flucelvax Quadrivalent es producida a través de la propagación de virus de vacuna en células de riñones caninos en vez de huevos (123). La Flublok Quadrivalent contiene HA producida a través de métodos recombinantes en una línea de células de insecto y en su proceso de producción no se utilizan virus de influenza ni huevos (124). En un análisis de cohorte retrospectivo de datos de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) que incluyó a > de 13 millones de beneficiarios ≥ de 65 años durante la temporada 2017-18, la efectividad de la ccIIV4 fue en cierto modo mayor que la de las vacunas a base de huevos (EV relativa=11 %, 95 CI 8-14 % en comparación con las vacunas tetravalentes inactivadas a base de huevos de dosis estándar); el uso de la RIV4 no fue suficiente para el análisis (125).  Los autores concluyeron que el beneficio relativo de la ccIIV4 indicó que los cambios en los virus de la vacuna propagados en huevo probablemente no eran suficientes para representar en su totalidad la efectividad relativamente baja de la vacuna que se observó durante 2017-18.   Se necesitan más estudios comparativos para dilucidar los posibles beneficios de las vacunas que no son a base de huevos.

Las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV) comprenden la categoría más extensa de vacunas disponibles en la actualidad. Las IIV se administran mediante una inyección intramuscular.  Se elaboran con virus de influenza inactivados de modo que no se produce una replicación viral posterior a la administración. Se evaluó la inmunogenia, efectividad y eficacia en niños y adultos.  Sin embargo, en general, hay menos datos disponibles de estudios aleatorizados sobre la eficacia contra la influenza confirmada por laboratorio para determinados grupos etarios (p. ej., personas ≥ de 65 años en comparación con grupos de personas más jóvenes).  Los datos de la eficacia específica del producto obtenidos a través de ensayos aleatorizados generalmente son limitados para algunas de las vacunas tetravalentes aprobadas más recientemente, muchas de las cuales fueron aprobadas principalmente con base en estudios sobre inmunogenia que demostraron una respuesta inmunitaria no inferior en comparación con las otras vacunas trivalentes anteriores.  Los estudios sobre la eficacia y la efectividad en los cuales se compararon las IIV también son limitados, a excepción de algunas comparaciones específicas que se plantean en las secciones a continuación.

Desde la introducción de la vacuna tetravalente IIV (IIV4) en los Estados Unidos durante la temporada 2013-14, ambas vacunas, IIV trivalente (IIV3) e IIV tetravalente, han estado disponibles. Tanto las vacunas IIV3 como las IIV4 contienen un virus de influenza A(H1N1), un virus de influenza A(H3N2) y un virus de influenza B (seleccionados de uno de los dos linajes del virus de influenza B). Las vacunas IIV4 contienen los virus seleccionados para las IIV3 y además, contienen un cuarto virus, el cual es un virus de influenza B seleccionado del segundo linaje del virus de influenza B (p. ej., el linaje no incluido en la vacuna trivalente). En general, los estudios previos a la aprobación de la inmunogenia de las vacunas IIV4 actualmente aprobadas en comparación con los productos IIV3 correspondientes y provenientes del mismo fabricante han demostrado inmunogenia superior para la vacuna IIV4 por el agregado del virus B de la influenza que no está incluido en la vacuna IIV3, sin interferir en las respuestas inmunitarias en los virus de las tres vacunas restantes (126-133).

Las IIV4 fueron elaboradas para brindar mayor protección en las temporadas en las cuales el linaje de los virus de influenza B en circulación no está incluido en las  IIV3.  Sin embargo, los estudios de efectividad realizados durante algunas temporadas han demostrado que la vacuna IIV3 proporcionaba la misma protección contra los virus B de la influenza en circulación de ambos linajes. Por ejemplo, la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza descubrió que la IIV3 estadísticamente proporcionaba mucha más protección contra el linaje B incluido (66 %; 95 % CI = 58, 73) y el linaje B no incluido (51 %; 95 % CI = 36, 63) durante la temporada 2012-13 cuando los dos linajes circulaban simultáneamente (134). De manera similar, en un estudio de observación realizado durante la temporada 2011-12, en la que ambos linajes B han circulado simultáneamente, la efectividad fue similar para ambos (52 %, 95 % CI 8, 75 % para B/Victoria; y 66 %, 95 % CI 38, 81 % para B/Yamagata) (135). Se observó la protección de linaje cruzado para IIV3 y ccIIV3 en una prueba aleatorizada (136); en otra prueba aleatorizada de IIV3 no se evidenció protección de linaje cruzado (137).

Varios estudios sobre la IIV estacional entre niños pequeños han demostrado que 2 dosis de la vacuna brindan mejor protección que 1 dosis durante la primera temporada en que se vacuna a un niño. En un estudio durante la temporada 2004-05 en niños de 5-8 años que se vacunaron con la IIV3 por primera vez, la proporción de niños con respuestas a los anticuerpos protectores fue significativamente mayor después de 2 dosis en lugar de 1 dosis de la IIV3 para cada antígeno (p < 0 para influenza A[H1N1]; p = 0.01 para influenza A[H3N2]; y p < 0 para influenza B) (138). La efectividad de la vacuna es menor entre niños de <;5 años que nunca han recibido la vacuna contra la influenza en ocasiones anteriores o que solamente han recibido 1 dosis en el primer año de vacunación que entre los niños que han recibido 2 dosis en el primer año de ser vacunados. Un estudio retrospectivo que se realizó durante la temporada 2003-04 respecto de los datos de registro y facturación entre niños de 6-21 meses descubrió que aunque el hecho de recibir 2 dosis de IIV3 los protegió frente a las consultas por ILI, recibir 1 dosis no llegó a protegerlos (139). En otro estudio de cohorte retrospectivo en niños de 6 meses a 8 años, donde la mayoría recibió la IIV3 (el 0,8 % recibió LAIV3), y que también se llevó a cabo durante la temporada 2003-04, descubrió que no hubo efectividad contra ILI o N e I entre los niños que solamente habían recibido 1 dosis (140); los niños que recibieron 2 dosis estaban protegidos contra la N e I. En un estudio de casos y controles donde se estudiaron aproximadamente a 2 500 niños de 6-59 meses durante las temporadas 2003-04 y 2004-05, el hecho de tener todas las vacunas (haber recibido la cantidad recomendada de dosis) estuvo asociado a una efectividad del 57 % (95 % CI 28, 74) contra la influenza confirmada por laboratorio en la temporada 2004-05; una sola dosis no resultó significativamente efectiva (muy pocos niños que participaron del estudio recibieron todas las vacunas durante la temporada 2003-04 como para sacar conclusiones) (141).  En un estudio de casos y controles de prueba negativa de tres temporadas (2015-16 a 2017-18) que se realizó entre niños de 6 meses a 8 años en Israel, la vacuna IIV3 fue efectiva entre los niños que fueron vacunados en forma completa (EV=53,9 %; 95 % CI 38.6, 68.3), pero no así entre los que fueron parcialmente vacunados (EV=25,6 % ; 95 % CI -3, 47) (142).  Los resultados de estos estudios mencionados apoyan la recomendación de que todos los niños de 6 meses a 8 años que se vacunan por primera vez deberían recibir 2 dosis separadas en un lapso mínimo de 4 semanas (ver Niños de 6 meses a 8 años).

Los cálculos de la eficacia de la IIV entre niños de ≥6 meses varían según la temporada y el diseño del estudio. Los datos sobre eficacia limitada están disponibles para niños a partir de ensayos controlados aleatorizados que utilizaron infecciones por el virus de la influenza confirmadas mediante RT-PCR o cultivo como resultado principal. En una prueba aleatorizada que se llevó a cabo durante cinco temporadas de influenza (1985-90) en los Estados Unidos entre niños de 1-15 años, la administración de la IIV3 redujo la influenza de cultivo positivo en un 77 % (95 % CI = 20,93) durante los años de A(H3N2) y en un 91 % (95 % CI = 64,98) durante los años de A(H1N1) (112)En una prueba aleatorizada, con doble anonimato y controlada con placebo que se realizó durante dos temporadas de influenza entre 786 niños de 6-24 meses, la eficacia estimativa fue del 66 % (95 % CI = 34, 82) frente a la influenza confirmada en cultivo durante 1999-00. No obstante, la vacunación no redujo la influenza confirmada por cultivo de manera significativa durante 2000-01, cuando los índices de ataque de la influenza fueron menores (3 % frente al 16 % durante la temporada 1999-20) (143).  Más recientemente, en un ensayo aleatorizado multinacional que incluyó más de 12 000 niños de 6 a 25 meses durante 5 temporadas de influenza entre el 2011 y el 2014 y comparó la IIV4 con las vacunas de control de otras enfermedades, la efectividad de la vacuna fue del 50 % (95 % CI 42, 57) contra la influenza confirmada por laboratorio de cualquier gravedad y del 63,2 % (95 % CI 49, 69) contra la influenza de moderada a grave (definida como LCI con cualquiera de las siguientes características: fiebre > de 39 ⁰C, otitis media, infección en las vías respiratorias inferiores, complicaciones extrapulmonares graves, ingresos a unidades de cuidados intensivos o necesidad de oxígeno adicional durante > de 8 horas) (144).

En estudios de observación durante temporadas de influenza recientes, la efectividad de la vacuna entre niños ha variado por temporada.  En la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza (dentro de la cual la mayoría de las vacunas utilizadas en las últimas temporadas han sido la IIV3 o la IIV4), la efectividad estimada contra la enfermedad de la influenza que requiere atención médica debido a todos los tipos y subtipos de virus durante la temporada 2016-17 fue del 57 % (95 % CI 43, 68) para niños de 6 meses a 8 años y del 36 % (95 % CI 15, 52) para niños de 9 a 19 años (145). Durante la temporada 2017-18, la efectividad estimada fue del 68 % (95 % CI 55, 77) para niños de 6 meses a 4 años y del 32 % (95 % CI 16, 44) para niños de 5 a 17 años (146).

La recepción de IIV estuvo asociada a la reducción de otitis media aguda en ciertos estudios pero no en otros. Dos estudios revelaron que IIV3 disminuye el riesgo de otitis media en los niños (147, 148). Sin embargo, una prueba aleatorizada y controlada con placebo que se realizó en 786 niños de 6 a 24 meses (edad promedio: 14 meses) señaló que la IIV3 no disminuyó la proporción de niños que desarrolló otitis media aguda durante el estudio (143). Una revisión sistemática del 2017 concluyó que la administración de la vacuna contra la influenza estaba asociada a una pequeña reducción en los casos de al menos un episodio de otitis media aguda durante un mínimo de seis meses posteriores a la vacunación; sin embargo, esta disminución no fue significativa desde el punto de vista estadístico (RR=0.84, 95 % CI0.69, 1.02). Este resultado fue agrupado de 4 estudios que incluyeron diferentes vacunas (dos de la IIV3, una de la IIV3 administrada con la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola, y una de la LAIV3) (149). Se esperaría que la efectividad de la vacuna contra la influenza frente a un resultado clínico no específico como la otitis media aguda, que se manifiesta por causa de una variedad de patógenos y por lo general no se diagnostica por el uso de métodos de detección del virus de la influenza, fuese menor que la efectividad en comparación con LCI.

Un metaanálisis en el 2012 reveló una eficacia combinada de la IIV3 contra la influenza confirmada por RT-PCR o cultivo del 59 % (95 % CI =51, 67)  en adultos de 18-65 años durante ocho de doce temporadas que se estudiaron en 10 pruebas controladas aleatorizadas (150). En determinados estudios, la vacunación de adultos sanos se asoció a un menor ausentismo laboral e implementación de recursos de atención médica, cuando la vacuna y los virus en circulación tienen buena correspondencia (37, 39). En otro estudio realizado en trabajadores adultos sanos que se llevó a cabo en la temporada 2012-13, no hubo gran diferencia en las horas de trabajo ausentes entre las personas vacunadas y no vacunadas (151).

En los análisis de datos de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza (dentro de la cual la mayoría de las vacunas utilizadas en las últimas temporadas han sido la IIV3 o la IIV4), la efectividad estimada contra la enfermedad respiratoria aguda que requiere atención médica debido a todos los tipos y subtipos de virus para adultos de 18 a 49 años fue del 19 % (95 % CI 0, 34) durante la temporada 2016-17 (145) y del 33 % (95 % CI 21, 44) durante la temporada 2017-18  (146).  Para aquellas personas de 50 a 64 años, la efectividad estimada durante la temporada 2016-17 fue del 40 % (95 % CI 24, 53) (145).  Durante la temporada 2017-18, la efectividad de la vacuna fue del 30 % (95 % CI 13, 44) para este grupo etario (146).

Desde hace mucho tiempo se sabe que los adultos mayores comprenden un grupo de alto riesgo frente a la enfermedad de influenza grave, y se ha recomendado que se vacunen anualmente contra la influenza desde la década de 1960 (75). Históricamente, la mayoría de los datos sobre efectividad para este grupo están relacionados con IIV de dosis estándar, que contiene 15 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis. La discusión más reciente sobre las vacunas aprobadas contra la influenza IIV3 de dosis alta (HD-IIV3), IIV3 con coadyuvantes (aIIV3) y recombinada tetravalente (RIV4) dentro de este grupo etario se desarrolla a continuación.

Los estudios sugieren que las respuestas de los anticuerpos frente a la vacuna contra la influenza son menores en los adultos mayores. La revisión de las respuestas de anticuerpos HAI frente a la IIV3 en 31 estudios reveló que el 42 %, 51 % y 35 % de los adultos mayores (≥ de 58 años) manifestó seroconversión a los antígenos de las vacunas A(H1N1), A(H3N2) y B respectivamente, en comparación con el 60 %, 62 % y 58 % de personas más jóvenes (< de 58 años). Cuando la seroprotección (definida como valor HAI ≥40) surgió como resultado, el 69 %, 74 % y 67 % de adultos mayores comparado con el 83 %, 84 % y 78 % de adultos jóvenes alcanzó valores de protección frente a los antígenos A(H1N1), A(H3N2) y B, respectivamente (152). Si bien se considera que el valor de HAI ≥40 está asociado aproximadamente al 50 % de protección médica a la infección, este nivel se determinó en adultos jóvenes sanos (8). Un análisis de datos serológicos de un ensayo de eficacia controlado aleatorizado de la IIV de dosis alta en personas mayores reveló que el valor HAI de ≥40 fue equivalente a la protección del 50 % (similar al límite reconocido para los adultos jóvenes) cuando el virus de la vacuna tuvo buena correspondencia con el virus en circulación, pero se necesitaron niveles más elevados con los casos de escasa correspondencia (153). Se registró la respuesta limitada o la ausencia de respuesta de anticuerpos en adultos mayores cuando se administró la segunda dosis durante la misma temporada (154-156).

Debido a que se ha recomendado que los adultos mayores reciban la vacuna contra la influenza de rutina anual durante varias décadas (75), existen relativamente pocas pruebas aleatorizadas controladas con placebo que calculan la efectividad de la vacuna frente a resultados de influenza confirmada por laboratorio en esta población.  En un ensayo controlado aleatorizado que se realizó entre personas (no institucionalizadas) que habitan en la comunidad ≥ de 60 años se reveló que la IIV3 es efectiva en un 58 % (95 % CI = 26, 77) frente a la influenza con confirmación serológica durante la temporada 1991-92, donde se consideró que los virus de la vacuna tuvieron buena correspondencia con las cepas en circulación (157). El resultado que se implementó para la medición del cálculo de la eficacia fue la seroconversión de un virus de la influenza en circulación y la enfermedad sintomática compatible con la infección por influenza clínica, en lugar de infección por influenza confirmada por cultivo viral o PCR. La implementación de estos resultados genera mayor preocupación porque la seroconversión luego de la enfermedad sintomática sería menos probable entre personas vacunadas que tienen mayores niveles de anticuerpos HAI preexistentes que las personas no vacunadas, de modo que esto provocaría una sobrevaluación de la verdadera eficacia de la vacuna. Este fenómeno se demostró en un ensayo clínico que se llevó a cabo en adultos sanos de 18 a 49 años (117).

Otra prueba de la efectividad de las vacunas contra la influenza en adultos mayores surge de los estudios de observación y los análisis de datos del sistema de salud. Una revisión de Cochrane del 2018 de estudios sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza entre adultos mayores concluyó que los adultos mayores que están vacunados pueden tener un menor riesgo de influenza (RR=0.42, 95 % CI 0.27, 0.66), con la calidad de la evidencia caracterizada como "de baja exactitud" debido a la escasez de ensayos clínicos aleatorizados (158).  Una revisión del 2014 de datos recopilados de 35 estudios de casos y controles de diseño de prueba negativa en personas mayores que habitan en la comunidad llegó a la conclusión de que si bien la vacuna contra la influenza no fue significativamente efectiva durante los períodos de actividad localizada de la influenza (definidos como casos limitados a una unidad administrativa de un país o registrados en un solo sitio), la vacuna contra la influenza resultó efectiva para la influenza confirmada por laboratorio independientemente de la correspondencia o no con los virus en circulación durante brotes regionales (OR=0.42; 95 % CI 0.30, 0.6  cuando hubo coincidencia; OR=0.57; 95 % CI 0.41, 0.79  cuando no hubo coincidencia) y brotes generales (OR=0.54; 95 % CI 0.46, 0.62 cuando hubo coincidencia; OR=0.72; 95 % CI 0.60, 0.85 cuando no hubo coincidencia), y el efecto fue mucho más eficaz cuando los virus de la vacuna coincidieron con los virus en circulación. La vacuna fue efectiva durante la actividad esporádica, pero únicamente cuando hubo correspondencia con la vacuna (OR=0.69; 95 % CI 0.48, 0.99) (159).

La efectividad de la vacuna contra la influenza contra los casos de influenza que requieren atención médica entre adultos ≥ de 65 años también es evaluada anualmente por la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza.  En las últimas temporadas, las vacunas IIV3 y IIV4 han sido el tipo predominante utilizado en esta red.  Durante las temporadas 2016-17 y 2017-18, la efectividad estimada de las vacunas contra la influenza no ha sido estadísticamente significativa para este grupo etario (145, 146).

La vacunación contra la influenza podría reducir las hospitalizaciones relacionadas con la influenza entre los adultos mayores con o sin otras afecciones de alto riesgo (160-164).  Un análisis de casos y controles de prueba negativa de una red europea multinacional destacó una efectividad de la vacuna moderada frente a hospitalizaciones entre personas ≥ de 65 años durante la temporada 2015-16.  La efectividad estimada de la vacuna fue del 42 % (95 % CI 22, 57) para la influenza A(H1N1)pdm09 y del 52 % (95 % CI 24, 70)  para la influenza B.  Las estimaciones de la efectividad de la vacuna fue similar para los dos tipos de virus entre personas con diabetes, cáncer, enfermedad cardíaca o pulmonar, excepto en los casos de influenza B entre personas con enfermedades cardíacas para las cuales la efectividad de la vacuna no ha sido significativa desde el punto de vista estadístico (165). Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios de casos y controles de prueba negativa de la efectividad de la vacuna para los casos de hospitalización asociada a la influenza entre adultos mayores reportó una efectividad combinada del 48 % (95 % CI 37, 59) para los virus de influenza A(H1N1)pdm09, del 37 % (95 % CI 24, 50) para los virus de influenza A(H3N2) y del 38 % (95 % CI 23, 53) para los virus de influenza B.  La efectividad de la vacuna contra los virus H3N2 varió considerablemente según la correspondencia de los virus en circulación con los virus de la vacuna: 43 % (95 % CI 33, 53) cuando los virus de la vacuna eran antigénicamente similares frente al 14 % (95 % CI -3, 30) cuando no lo eran (166).

Algunos estudios de casos de influenza grave entre adultos mayores han utilizado resultados menos específicos de casos de influenza no confirmados por laboratorio como muertes de toda índole de hospitalizaciones asociadas a códigos de diagnósticos relacionados con la influenza.  Estos métodos se han puesto en duda ya que los resultados podrían no ajustarse de manera adecuada para controlar los sesgos de fragilidad o la posibilidad de que las personas más sanas podrían tener más posibilidades de ser vacunadas que las personas menos sanas (106, 107, 167). Muchos estudios que han utilizado métodos para examinar los factores de confusión no calculados han reportado estimaciones de efectividad para resultados graves no especificados, como hospitalizaciones por neumonía e influenza o muertes de cualquier índole, entre las personas mayores que habitan en la comunidad de un ~10 % o menos (168-170). En un estudio de casos y controles de prueba negativa en adultos que habitan en la comunidad ≥ de 65 años, la efectividad de la vacuna contra la influenza estacional en 2010-11 que evitó hospitalizaciones a causa de la influenza confirmada por laboratorio fue del 42 % (95 % CI 29, 53).  Cuando se estudia por tipo y subtipo, la efectividad estimada fue del 40 % (95 % CI = 26, 52) para la influenza A(H3N2) y del 90 % (95 % CI = 51, 98) para la influenza A(H1N1); no se detectó ningún tipo de reducción contra la influenza B (13 %; 95 % CI = -77, 58) (171). En un estudio que abarcó desde la temporada 2007-08 a la temporada 2010-11 en pacientes ambulatorios de ≥65 años con enfermedades respiratorias agudas (ARI, por sus siglas en inglés) e influenza confirmada mediante RT-PCR, la gravedad del síntoma autoevaluado fue menor para las personas que se habían vacunado que para las que no (172). Un análisis de datos de la Red de Vigilancia de Hospitalizaciones por Influenza (FluSurv-NET) para la temporada 2012-13 reveló que no hay diferencia en la gravedad de los síntomas en adultos vacunados frente a los no vacunados, pero la duración de la hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) fue más corta para las personas de 50 a 64 años que se habían vacunado (173). Un estudio posterior realizado por la misma entidad para 2013-14 descubrió que la vacunación estuvo asociada a hospitalizaciones más breves en el hospital o la unidad de cuidados intensivos entre las personas de 50-64 años y ≥ de 65 años y a menores posibilidades de muerte en el hospital para estos grupos etarios (174).

La infección por influenza es una causa común de morbilidad y muerte en adultos mayores institucionalizados. Se ha calculado que la efectividad de la vacuna de la influenza para prevenir enfermedades respiratorias en personas mayores que viven en asilos de ancianos es del 20 %-40 % (175, 176). Los brotes registrados en las poblaciones de asilos de ancianos bien vacunados sugieren que la vacunación podría no tener una efectividad discernible, especialmente cuando se produce una variación de las cepas en circulación con respecto a las cepas de la vacuna (177, 178).

El deseo de mejorar la respuesta inmunitaria y la efectividad de la vacuna en adultos de ≥65 años ha generado el desarrollo y la aprobación de vacunas que pretendían promover una mejor respuesta inmunitaria dentro de este grupo. En la actualidad, las vacunas IIV3 de dosis altas y aIIV3 están aprobadas exclusivamente para este grupo etario, además de las vacunas IIV y RIV de dosis estándar sin coadyuvantes. Los debates específicos sobre HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores se detalla a continuación (ver <;em1>;HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores). <;/em>;

Se ha registrado la transmisión pasiva de anticuerpos contra la influenza de mujeres vacunadas a neonatos (179-181). En varios estudios se ha observado la protección de bebés mediante la vacunación materna. En un ensayo controlado aleatorizado que se realizó en Bangladesh, la vacunación de mujeres embarazadas durante el primer trimestre generó una reducción del 36 % en enfermedades respiratorios con fiebre entre estas mujeres, en comparación con las que recibieron la vacuna neumocócica polisacárida. Además, la vacunación contra la influenza en las madres fue un 63 % efectiva (95 % CI 5, 5) en la prevención de influenza confirmada por laboratorio en sus bebés lactantes durante los 6 primeros meses de vida (182). Un ensayo aleatorizado controlado con placebo de la IIV3 en mujeres con o sin VIH en la región de Sudáfrica registró la eficacia contra la influenza confirmada mediante RT-PCR en un 50,4 % (95 % CI  14.5, 71.2) en madres sin VIH y un 48,8 % (95 % CI  11.6, 70.4) en sus bebés (183). En un estudio realizado en Mali en el cual a las mujeres embarazadas se les suministró aleatoriamente la vacuna IIV3 o la tetravalente meningocócica (como una vacuna de control sin relación con la influenza) durante el tercer trimestre y en el cual se estudió a los bebés para poder detectar la influenza confirmada por laboratorio durante 6 meses de vida, la eficacia de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio en los bebés fue del 67,9 % (95 % CI 35.1, 85.3) hasta 4 meses y del  57,3 % (95 % CI 30.6, 74.4) hasta 5 meses; a los seis meses, la efectividad estudiada fue del 33,1 % (95 % CI 3.7, 53.9) (184). En un ensayo aleatorizado controlado con placebo para estudiar la vacunación contra la influenza durante todo un año en Nepal (donde la influenza está presente durante todo el año en lugar de ser estacional), la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada en laboratorio en bebés de 0-6 meses fue del 30 % (95 % CI = 5, 48) durante todo el lapso del estudio. Durante este período se utilizaron vacunas con dos composiciones diferentes de HA; la eficacia de la vacuna utilizada durante el primer período fue del 16 % (95 % CI -19, 41) mientras que para el período posterior fue del 60 % (95 % CI 26, 88) (185).

Entre los estudios de observación, en un estudio de casos y controles de bebés ingresados en un hospital urbano grande en los Estados Unidos durante 2000-2009, la vacunación materna estuvo asociada a una probabilidad significativamente más baja de hospitalización por influenza confirmada por laboratorio en los bebés < de 6 meses (91,5 %; 95 % CI 61.7, 98.1) (186). Un estudio de cohorte prospectivo en nativos estadounidenses registró que los bebés < de 6 meses nacidos de madres vacunadas presentaron una disminución del 41 % en el riesgo por influenza confirmada por laboratorio  (RR=0.59; 95 % CI 0.37, 0.93) y una disminución del 39 % en el riesgo por hospitalización asociada a la influenza confirmada por laboratorio (RR=0.61; 95 % CI 0.45, 0.84) (187). En un estudio de 1 510 bebés < de 6 meses, la probabilidad de hospitalización por influenza confirmada por laboratorio fue inferior en los bebés cuyas madres estaban vacunadas en comparación con los bebés cuyas madres no se habían vacunado (aOR = 0.55; 95 % CI = 0.32, 0.95) (188). En un estudio de casos y controles que abarcó las temporadas de influenza 2010-11 y 2011-12, la vacunación de mujeres embarazadas disminuyó el riesgo de casos de influenza confirmada por laboratorio prácticamente a la mitad (189). En un estudio multinacional de casos y controles de prueba negativa de varias temporadas (2010-2016) que incluyó 19 450 mujeres embarazadas, la IIV brindó protección contra las hospitalizaciones asociadas a la influenza confirmada por laboratorio (EV 40 %, 95 % CI 12, 59) (190).

Los datos que evalúan la eficacia clínica y la efectividad de la vacunación entre las poblaciones con afecciones crónicas son variables, con más datos disponibles para algunas afecciones que para otras.  Como ocurre con la efectividad de la vacuna contra la influenza en general, las estimaciones de la efectividad varían con las temporadas y los resultados estudiados así como las afecciones de salud de las personas vacunadas.  Estos factores dificultan la tarea de llegar a conclusiones que pueden generalizarse respecto de la efectividad de las vacunas contra la influenza para personas con ciertas afecciones.

Un estudio reciente de casos y controles de diseño de prueba negativa que abarcó cuatro temporadas (de 2012-13 hasta 2015-16) reportó un efecto de protección moderada de la vacunación contra la influenza confirmada por laboratorio (efectividad de la vacuna 41 %; 95 % CI 35, 47) entre personas con al menos una afección médica de alto riesgo reconocida.  Esta estimación fue de cierto modo menor que la obtenida para aquellas personas sin dichas afecciones (EV = 48 %; 95 % CI 43; 52; p=0.02).  Entre los niños, se estimó que la efectividad de la vacuna era del 51 % (95 % CI 39, 61) para aquellos con una afección de alto riesgo y del 52 % (95 % CI 44; 58) para aquellos sin dichas afecciones; estas estimaciones no han tenido una diferencia significativa (p=0.31).   Para los adultos ≥ de 18 años, la efectividad de la vacuna era del 38 % (95 % CI 30-45 %) entre aquellos con afecciones de alto riesgo y del 44 % (95 % CI 38, 50 %) entre aquellos sin afecciones (p=0.21) (191).

 Afecciones pulmonares

Gran parte de las publicaciones sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza entre niños con afecciones pulmonares se enfocan en el asma.  En una prueba controlada no aleatorizada durante la temporada 1992-93 con 137 niños que padecían asma moderada a grave, la efectividad de la vacuna contra la infección por influenza A(H3N2) confirmada por laboratorio fue del 54 % (p < de 0.01) entre niños de 2 a 6 años y del 78 % (p < de 0.01) entre niños ≥ de 7 a 14 años; la efectividad  de la vacuna contra la influenza B confirmada por laboratorio fue del 60 % (p < de 0.01) entre niños ≥ de 7 a 14 años, pero fue del 22 % y no significativa (p > de 0.05) para el grupo de niños más pequeños (192).  En un estudio de casos y controles de diseño de prueba negativa entre adultos con asma que abarcó cuatro temporadas, se estimó que la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio fue del 27 % (95 % CI 10, 41), un porcentaje menor que el de los adultos sin afecciones de alto riesgo (EV = 44 %; 95 % CI 38, 50; p=0.02 (191).

Los estudios de la asociación entre la vacunación y la prevención del agravamiento del asma han arrojado resultados variables. Un estudio de cohorte retrospectivo no controlado con base en registros médicos y de vacunación durante tres temporadas (1993-94 a 1995-96) reveló que los niños asmáticos de 1 a 6 años mostraron una asociación entre la administración de la IIV3 e índices más bajos de agravamientos en dos de las tres temporadas (193). En un estudio de 80 niños asmáticos de 3 a 18 años, la vacunación contra la influenza estuvo asociada a un menor riesgo (OR = 0.29; 95 % CI 0.10, 0.84) (194) de uso de esteroides por vía oral. Un estudio de 93 niños con asma leve pero persistente de 1 a 14 años que abarcó la temporada 2012-13 reveló que los niños vacunados tenían menos episodios de enfermedades respiratorias agudas (2.2 frente a 6.9, p < de 0) y agravamientos del asma (1.6 frente a 6.2, p < de 0), además de un menor uso de broncodilatadores (1.6 frente a 6.2, p > de 0) y esteroides sistémicos (0.1 frente a 1.1, p < de 0) (195). En el año posterior a la vacunación, estos niños también presentaron una menor tasa de hospitalización (0.2 frente a 1.3, p < de 0) y una hospitalización más corta (5.3 frente a 7.2, p < de 0.03) (195). Otros estudios no encontraron beneficios de la vacuna contra la influenza frente al agravamiento del asma entre niños (196, 197).  Varios estudios (198-200) indican que la vacunación al parecer no aumenta el riesgo de agravamientos del asma.

El agravamiento del asma suele tratarse comúnmente con esteroides sistémicos, que podrían interferir con las respuestas inmunitarias.  Un estudio de poca escala evaluó la respuesta inmunitaria a la IIV3 entre niños asmáticos que habían recibido prednisona para los síntomas de agravamiento del asma. Entre 109 niños de 6 meses a 18 años, donde 59 no presentaban síntomas de asma y 50 sí presentaban síntomas y se les había recetado la prednisona necesaria, no se registró ninguna diferencia en la respuesta de los anticuerpos para A(H1N1) y A(H3N2) después de la recepción de IIV3. La respuesta al componente B de la vacuna resultó significativamente mejor para el grupo que tomaba la prednisona (201).

Un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de 4 198 pacientes con EPOC durante las temporadas de influenza 2011-15 estimó que la efectividad de la vacuna ajustada frente a hospitalizaciones relacionadas con la influenza fue del 37,5 % (95 % CI 27, 46) (202). Las estimaciones durante los primeros 3 años del estudio oscilaron entre el 43 % y el 49 %, aunque la protección fue considerablemente menor en el último año debido a una correspondencia errónea entre la vacuna y la cepa en circulación (aVE=6 %; 95 % CI -24, 28)  Algunos estudios de observación reportaron una asociación entre la vacunación contra la influenza y un menor índice de mortalidad de cualquier índole entre personas con EPOC (203, 204)

Afecciones cardiovasculares

Hay datos limitados sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza para niños con afecciones cardiovasculares. En un análisis de datos para personas con afecciones de alto riesgo obtenidos de un estudio de casos y controles de prueba negativa durante cuatro temporadas, solo el 8 % de los niños < de 18 años tenía una enfermedad cardíaca; no se calculó una estimación de la efectividad ajustada de la vacuna debido al tamaño limitado de las muestras (191).  Entre los adultos con afecciones cardiovasculares, el mismo estudio de observación reportó una efectividad estimada de la vacuna del 47 % (95 % CI 35, 58).

La evidencia sugiere que las infecciones respiratorias graves podrían desencadenar episodios vasculares agudos relacionados con la aterosclerosis (205). Varios estudios han sugerido la eficacia protectora de la vacunación contra la influenza frente a episodios vasculares. En un estudio aleatorizado, los participantes con enfermedades de la arteria coronaria conocidas que recibieron la IIV3 tuvieron un índice menor de mortalidad a causa de enfermedades cardiovasculares (RR=0.25; 95 % CI 0.07, 0.86 a los 6 meses y RR=0.34; 95 % CI 0.17, 0.71 a 1 año) y un riesgo menor de resultados compuestos como muerte por accidente cardiovascular, infarto de miocardio no letal o isquemia grave (RR=0.5; 95 % CI 0.29, 0.85 a los 6 meses y 0.59; 95 % CI 0.40, 0.86 a 1 año) (206, 207). Un ensayo aleatorizado controlado con placebo detectó un riesgo reducido de criterios de valoración compuestos de episodios isquémicos cardiacos (incluidas las muertes por accidente cardiovascular, infartos de miocardio, revascularización coronaria u hospitalización por isquemia miocárdica) un año después de la vacunación en comparación con los grupos que recibieron placebo (HR=0.54; 95 % CI 0.29, 0.99) (208); no se detectó una reducción del riesgo de muerte solo por enfermedades cardiovasculares o por un segundo criterio de valoración compuesto que no incluyó la hospitalización por isquemia miocárdica. Un tercer estudio aleatorizado encontró una asociación entre la vacunación y un riesgo reducido de criterios de valoración compuestos que incluyen casos de muerte, hospitalización por síndrome coronario agudo, hospitalización por insuficiencia cardiaca y hospitalización por accidente cerebrovascular 12 meses después de la aleatorización (aHR=0.67; 95 % CI 0.51, 0.86), pero no la muerte por accidente cardiovascular (0.62; 95 % CI 0.34, 1.12) (209).  En una revisión sistemática y un metaanálisis que incluye estudios que se detallaron anteriormente, la vacunación fue efectiva al reducir o prevenir importantes episodios cardiovasculares (efectividad combinada = 44 %; 95 % CI 25, 58), muertes por accidente cardiovascular (efectividad combinada = 60 %; 95 % CI 29, 78); y hospitalizaciones (efectividad combinada =51 %, 95 % CI 16-72) en pacientes vacunados dentro de un control de seguimiento que llevó un año (210).

Un estudio retrospectivo que abarca 13 temporadas de influenza reveló que entre los adultos mayores, la vacunación estaba asociada a un menor riesgo de hospitalización asociada a códigos de diagnóstico para infarto de miocardio (aOR=0.8; 95 % CI 0.76, 0.84) y accidentes cerebrovasculares isquémicos (aOR=0.8; 95 % CI 0.77, 0.82) (211). No obstante, estos datos contrastan con un análisis de una serie de casos más reciente, que reveló que existe una asociación entre la influenza y el infarto de miocardio y que la vacunación no atenuó este riesgo mayor (45).

Se ha evaluado el uso de los medicamentos con estatinas (una clase de medicamentos que comúnmente se recetan a personas con enfermedad vascular) por posibles asociaciones con una respuesta reducida a la vacuna contra la influenza. En un análisis post hoc de datos recabados de un ensayo clínico aleatorizado que comparaba la IIV3 con coadyuvante MF59 y la IIV3 sin coadyuvante en personas ≥ de 65 años se demostró un menor nivel de valores de la media geométrica después de la vacunación entre las personas bajo terapia crónica con estatinas (en un 38 %; 95 % CI 27, 50 para A(H1N1), en un 67 %; 95 % CI 54, 80 para A(H3N2) y en un 38 %; 95 % CI 28, 49 para B). El efecto fue más notable entre los pacientes que recibían medicamentos con estatinas sintéticas (fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina) en comparación con los que recibían estatinas por fermentación (pravastatina, simvastatina y lovastatina) (212). Un estudio de cohorte retrospectivo que abarcó nueve temporadas de influenza reveló una menor efectividad de la vacuna contra la influenza para combatir MAARI en los pacientes que tomaban estatinas (213); sin embargo, este estudio no evaluó la enfermedad de la influenza confirmada. En un estudio basado en la población de 3 285 adultos mayores de 45 años que abarcó las temporadas de influenza desde 2004-5 hasta 2014-15, el uso de las estatinas estuvo asociado a una menor efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio debido a los virus H3N2 (efectividad de la vacuna = 45 % 95 % CI 27, 59] para pacientes que no tomaban estatinas frente a -21 % 95 % CI -84, 20 para pacientes que tomaban estatinas); el uso de estatinas no estuvo asociado a una menor efectividad de la vacuna contra los virus H1N1pdm09 o de la influenza B (214).  En un estudio reciente de observación de casos y controles de diseño de prueba negativa de mayor alcance que incluyó retrospectivamente 11 692 participantes ≥ de 45 años que fueron inscritos durante 6 temporadas de influenza (2011-2 a 2016-17),  la efectividad general de la vacuna fue del 38 % (95 % CI 32, 44) (215), y no tuvo cambios significativos después del ajuste del uso de estatinas.  Después de la estratificación, se estimó que la efectividad de la vacuna era del 36 % (95 % CI 22, 47) entre los usuarios de estatinas y del 29 % (95 % CI 32, 45) entre los que no usaban estatinas.  El uso exclusivo de las estatinas no estuvo significativamente asociado a una menor efectividad de la vacuna en análisis por tipo/subtipo de virus y el tipo de estatina (sintética o no sintética) no tuvo un efecto relevante en la efectividad de la vacuna.

Afecciones neurológicas y del neurodesarrollo

Un estudio de casos y controles de diseño de prueba negativa durante cuatro temporadas entre adultos con afecciones neurológicas reportó una efectividad contra la influenza confirmada por laboratorio del 49 % (95 % CI 22, 66), un porcentaje similar al de aquellos sin afecciones de alto riesgo (44 %; 95 % CI 38, 50, p=0.3) (191).  No se reportó una estimación de la efectividad de la vacuna para niños ya que eran pocos los niños con trastornos neurológicos en esta muestra.

 Trastornos renales

En un pequeño estudio de pacientes pediátricos con enfermedades renales, los índices de seroconversión y seroprotección y cambios en los valores de la media geométrica  después de la vacunación fueron similares entre aquellos con insuficiencia renal crónica, aquellos con terapias de hemodiálisis y controles de personas sanas (216). Entre los adultos, los estudios han demostrado respuestas inmunitarias adecuadas entre personas con insuficiencia renal crónica que se someten a sesiones de diálisis (217, 218).  En un estudio de casos y controles de prueba negativa que abarcó cuatro temporadas, la efectividad estimada de la vacuna contra la influenza fue del 32 % (95 % CI -6, 57) entre adultos con enfermedades renales; si bien no era significativa desde el punto de vista estadístico, esta estimación no difirió demasiado en comparación con la de los pacientes sanos sin ninguna afección de alto riesgo (p=0.39) (191).  Una revisión sistemática y un metaanálisis que analizó 5 estudios de observación de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que recibían diálisis reportó una efectividad ajustada frente a casos de muertes de cualquier índole del 32 % (95 % CI 24, 39), casos de muerte por enfermedades cardíacas del 16 % (95 % CI 2, 29) y hospitalizaciones a causa de influenza y neumonía (EV=14 %, 95 % CI 7, 20) (219); se consideró que la evidencia era de muy baja calidad para todos los resultados.

 Trastornos hepáticos

La mayor cantidad de datos disponibles sobre la vacunación contra la influenza de personas con afecciones hepáticas proviene de poblaciones adultas.  En un pequeño estudio prospectivo entre pacientes que tenían cirrosis o eran portadores inactivos del virus de la hepatitis B, no había diferencias significativas en los índices de respuestas seroprotectoras entre estas personas y los controles de personas sanas (220). Se observaron resultados similares en estudios que evalúan la inmunogenia de la IIV3 entre personas con cirrosis, hepatitis B y hepatitis C (221, 222).  En un estudio prospectivo de 311 personas con cirrosis, la IIV3 redujo el índice de enfermedades similares a la influenza (14 % vs. 23 %; p= 0.06) e influenza de cultivo positivo (2,3 % vs. 8,8 %; p= 0.01) en el grupo vacunado en comparación con los controles de personas sanas (223). La vacunación también estuvo asociada a un menor riesgo de descompensación hepática (p=0.02).  Un estudio retrospectivo de personas con hepatitis B crónica reveló tasas de hospitalización más bajas entre las personas vacunadas (16.29 vs. 24.02 por 1 000 persona-años) (224). Entre los adultos inscritos en un estudio prospectivo de diseño de prueba negativa durante las temporadas de influenza 2012-13 a 2015-16, la efectividad de la vacuna en pacientes ambulatorios con enfermedades hepáticas fue del 61 % (95 % CI 31, 78) (191).

Trastornos metabólicos y diabetes

Los estudios de adultos con diabetes reportaron una asociación entre la vacunación y un riesgo reducido de hospitalización por enfermedades respiratorias agudas, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, accidentes cerebrovasculares o muerte (220, 225, 226). No obstante, los estudios que utilizan resultados de influenza confirmada por laboratorio son limitados. Un estudio prospectivo de diseño de prueba negativa reportó una efectividad significativa de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio entre pacientes ambulatorios con diabetes (aVE=46 %, 95 % CI 30, 58) (191).

Obesidad

Según un estudio prospectivo sobre la inmunogenia de la vacuna contra la influenza realizado en embarazadas y mujeres en período de posparto, se registró que los índices de seroconversión en mujeres obesas fue menor que en las pacientes de peso normal; no obstante, la discrepancia no resultó estadísticamente relevante (227). Un estudio que comparó la respuesta inmunitaria luego de 1 mes y de 12 meses de la vacunación demostró que las personas obesas incrementaron su respuesta inicial a los anticuerpos para la IIV3 de manera rotunda (228); sin embargo, un mayor índice de masa corporal (IMC) se asoció a la disminución en los valores de anticuerpos de la influenza luego de los 12 meses de la vacunación. Un segundo estudio en adultos mayores registró que la inmunogenia de la  IIV3 era similar en adultos mayores obesos y adultos mayores con peso normal, con un leve incremento en la seroconversión para el virus de influenza A(H3N2) entre las personas obesas, pero no para otros componentes de la vacuna (229). En un estudio prospectivo no aleatorio de un programa de vacunación en las escuelas durante la temporada 2010-11, la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por PCR fue del 72,7 % (95 % CI 25.7, 90 %) en niños obesos y del 63,5 % (95 % CI 34.6, 79,6 %) en niños no obesos; no obstante, la diferencia no resultó estadísticamente relevante (230).

Trastornos inflamatorios y autoinmunes

Las publicaciones que evalúan la eficacia y efectividad de la vacuna contra la influenza entre niños con enfermedades inflamatorias es limitada.  Entre los análisis de estudios de niños con afecciones como la artritis reumática y la enfermedad inflamatoria intestinal, algunos sugieren una respuesta inmunitaria a la vacuna comparable con los controles de personas sanas mientras que otros sugieren un respuesta reducida, especialmente entre aquellos con terapia inmunomoduladora (231-235).  Algunos demostraron una menor capacidad de respuesta ante la influenza B en comparación con los componentes de la vacuna de la influenza A.

Entre los adultos con la enfermedad de Crohn o una colitis ulcerosa, un estudio comparativo prospectivo y aleatorio no encontró una diferencia significativa en la respuesta inmunitaria a la IIV4 entre los controles de personas sanas y los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque la respuesta inmunitaria varió según la terapia de medicamentos (los pacientes recibían monoterapia inmunomoduladora, terapia de factor de necrosis antitumoral-α (anti-FNT-α)  de un agente o alguna combinación de las dos al momento de la vacunación) (236).  La respuesta inmunitaria en un marco de artritis reumatoidea puede disminuir, pero por lo general es satisfactoria (237-240), incluso cuando se utilizan agentes inmunomoduladores, aunque se han reportado reducciones en los niveles de anticuerpos con mayor tiempo posterior a la vacunación (238).  Un estudio similar reveló que el momento de la vacunación en relación al momento de la inmunoterapia, como con infliximab (anti-FNT-α), no tiene efecto en la seroprotección (241). Otro estudio, un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y multicéntrico entre adultos con artritis reumatoidea, reveló que fueron más los pacientes que al hacer una pausa o discontinuar la terapia con metotrexato por 2 semanas manifestaron una seroconversión a las cuatro cepas de la vacuna IIV4 2016-17 que aquellos que continuaron con la terapia de rutina (75,5 % frente a 54,5 %, p < de 0) (242).

Personas con enfermedades malignas 

Los indicadores de una seroconversión exitosa en niños con cáncer observados en algunos estudios han incluido una mayor cantidad de leucocitos, linfocitos, niveles de inmunoglobulina G (IgG), aumento de la edad, etapas de la terapia y realización de la terapia (243-249). La inmunogenia fue evaluada en un estudio de cohorte prospectivo de dos temporadas de 259 niños y adultos jóvenes con quimioterapia (250). De las 157 muestras serológicas previas y posteriores a la vacunación, el 62 % respondió serológicamente ante al menos un subtipo de influenza A posterior a la vacunación. No se detectaron diferencias estadísticamente considerables en la proporción de los que respondieron serológicamente en comparación con los que no respondieron serológicamente con influenza confirmada por RT-PCR o enfermedad similar a la influenza (11 % vs. 19 %, respectivamente).  No obstante, el estudio no tuvo el peso suficiente como para detectar  una diferencia en este resultado. Otros análisis de los indicadores no han podido mostrar ningún tipo de relación entre el tipo de cáncer y la respuesta serológica (estratificada como leucemia linfoblástica aguda vs. tumores cerebrales/tumores sólidos) o la vacunación durante el tratamiento de quimioterapia y la respuesta serológica.

En una revisión retrospectiva de 498 pacientes-temporadas entre las temporadas de influenza 2010-2011 y 2012-2013, no hubo una diferencia significativa en los índices generales de la influenza entre los niños con leucemia aguda que han sido correctamente vacunados y aquellos que no han sido vacunados en ninguna temporada (251). Tampoco hubo una diferencia significativa en el índice de enfermedades similares a la influenza entre los pacientes vacunados y los no vacunados en general o en una temporada en particular, lo que sugiere que la IIV3 no brindó protección a aquellos niños con leucemia grave contra la influenza confirmada en laboratorio o enfermedad similar a la influenza.  En un estudio de 100 niños y adolescentes de 6 meses a 18 años que se encontraban dentro de las 4 semanas de haber recibido o finalizado el tratamiento inmunosupresor para el cáncer, la infección ocurrió entre el 2 % de los casos vacunados (n=2/100), en comparación con el 6,8 % de los controles en la comunidad no vacunada (n=11/161); ajustado por grupo etario y tipo de tumor, la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio fue del 72 % (95 % CI -26, 94)(243).

Un estudio de casos y controles de adultos con linfoma maligno reveló que el 10 % de los 29 sujetos en el grupo con linfoma era capaz de lograr un aumento de 4 veces en el valor a uno de los antígenos de la vacuna contra la influenza A, en comparación con el 45 % del grupo de control (n=29). Entre aquellos con linfoma, ninguno respondió ante los antígenos A y B, mientras que el 24 % (n=7) de los controles agrupados por edad tuvieron un valor 4 veces mayor frente a los antígenos A y B incluidos en la vacuna (252).  En una revisión sistemática de 16 estudios que medían la respuesta serológica y los resultados clínicos de los pacientes con tumores sólidos o enfermedades malignas hematológicas posteriores a la vacunación contra la influenza, se reportaron menores índices de seroconversión entre los que recibieron quimioterapia en comparación con aquellos que no se sometieron a quimioterapia, aunque los que recibieron quimioterapia aún tenían valores de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación protectores (253).

Un estudio que comparó la IIV3 con coadyuvantes y la IIV3 sin coadyuvantes entre 67 receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas detectó que los índices de seroconversión no fueron considerablemente más altos con la vacuna con coadyuvantes (254). En un estudio aleatorizado de doble anonimato que compara la  inmunogenia y seguridad de la IIV3 de dosis alta y la IIV3 de dosis estándar entre los receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas, los valores de la media geométrica después de la vacunación eran más altos en los grupos de dosis alta para la influenza A(H1N1) y la influenza A(H3N2) (p=0.45 y p=0.004, respectivamente) (255). Además, la IIV3 de dosis alta tuvo un porcentaje considerablemente más alto de personas con niveles ≥ de 40 contra el componente de la vacuna A/H3N2. Tanto la vacuna de dosis alta como la vacuna con coadyuvantes están aprobadas actualmente solo para personas ≥ de 65 años dentro de los EE. UU.

Las personas con el sistema inmunitario comprometido debido a inmunodeficiencias congénitas, infección por VIH o medicamentos  posiblemente corren mayor riesgo de tener complicaciones asociadas a la influenza.  No obstante, las afecciones que comprometen el sistema inmunitario son heterogéneas y susceptibles a la influenza y sus complicaciones y la capacidad de respuesta a la vacunación puede variar con el estado específico de la enfermedad y la gravedad en una determinada persona.  Entre los que participaron en el estudio de casos y controles de prueba negativa durante las temporadas de influenza 2012-16, se estimó que los valores ajustados sobre la efectividad de las vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio entre adultos ≥ de 18 años con afecciones inmunosupresivas como grupo (definido por la presencia de encuentros médicos con códigos de diagnóstico ICD-10) eran del 46 % (95 % CI 26, 60) (191). Por tipo de virus, la efectividad de la vacuna era significativa contra la influenza A(H3N2) (47 %; 95 % CI 24, 68) y la influenza B (49 %; 95 % CI 9, 71), pero no contra la influenza A(H1N1) (34  ; 95 %CI -14, 61) (191).

Las personas con VIH que tienen síntomas mínimos relacionados con el SIDA y recuento de linfocitos T CD4+ en niveles normales o cercanos al nivel normal y que reciben la IIV desarrollan respuestas de anticuerpos adecuadas (256, 257). Entre las personas con VIH avanzado y bajo recuento de linfocitos T CD4+, la IIV no produciría valores de anticuerpos protectores (256, 258); una segunda dosis de la vacuna no mejoraría la respuesta inmunitaria (258, 259). En un estudio aleatorizado donde se comparó la inmunogenia de la dosis alta frente a la dosis estándar de la IIV3 entre adultos con VIH (el 10 % de los cuales tenía recuentos de CD4 por debajo de 200 células/µL), los índices de seroprotección fueron superiores en el grupo de dosis alta para los tres virus (260). Sin embargo, en un estudio comparativo de niños y adultos jóvenes de 3 a 21 años con cáncer o VIH, la IIV3 de dosis alta no resultó ser más inmunogénica que la IIV3 de dosis estándar entre  los vacunados  con VIH (261).

En una investigación sobre el brote de influenza A en un centro residencial para pacientes con VIH, la vacuna fue más efectiva para prevenir enfermedades similares a la influenza en pacientes con recuento de > de 100 células CD4+ y en aquellos con < de 30 000 copias virales del VIH tipo 1/mL (262). En un estudio aleatorizado realizado entre 506 adultos infectados con VIH (349 pacientes bajo tratamiento antirretroviral y 157 sin tratamiento antirretroviral previo), la eficacia de la IIV3 contra la influenza confirmada en laboratorio fue del 75 % (95 % CI 9, 96) (263).  En un estudio aleatorizado con un régimen de dos dosis de la IIV3 frente a placebo que se realizó en 410 niños de 6 a 59 meses (el 92 % recibía terapia antirretroviral), la eficacia estimada de la vacuna fue del 18 % (95 % CI 0, 62).  Los autores sugirieron que el nivel bajo de inmunogenia y la variación de los virus A(H3N2) en circulación condujeron al bajo nivel de eficacia de la vacuna observado en el estudio (264).

Los estudios de observación sugieren que la inmunogenia en personas con trasplantes de órganos sólidos varía de acuerdo con los factores como el tipo de trasplante, el tiempo que pasó desde el trasplante y el tratamiento inmunosupresivo (265). En un estudio de pacientes pediátricos con trasplante de hígado, un mes después de la vacunación, la mayoría de los pacientes tuvieron niveles de respuestas seroprotectoras de anticuerpos contra todas las cepas de antígenos de la vacuna (67 %, 56 % y 56 % contra la influenza A/H3N2, A/H1N1 y B respectivamente) (266). Los indicadores de seroprotección incluyeron la edad y el momento desde el trasplante.

Entre las personas que fueron sometidas a un trasplante de riñón, los índices de serorespuesta han observado que hubo una disminución similar o ligeramente inferior en comparación con las personas sanas (267-271). La respuesta de los anticuerpos en personas que se sometieron a un trasplante de riñón 6 meses atrás fue menor a la que se observó en controles de personas sanas en un estudio prospectivo (269). En otro, entre personas que se sometieron a un trasplante de riñón 3 a 10 años atrás, se registró un índice de seroprotección del 93 % para el antígeno A(H1N1) después de la vacunación (270).  En un estudio, la vacunación contra la influenza en el primer año posterior al trasplante estuvo asociada a un índice menor de rechazo del trasplante (aHR=0.77; 95 % CI 0.69, 0.85; p< de 0) y casos de muerte (aHR=0.82; 95 % CI 0.76, 0.89; p< de 0) (272).

Un estudio que comparó la respuesta de anticuerpos a la IIV3 entre personas con trasplante de hígado (en promedio, 3 años después del trasplante), personas con cirrosis y controles de personas sanas detectó valores considerablemente inferiores después de la vacunación entre los trasplantados en comparación con los controles de personas sanas (273).  Sin embargo, se detectaron valores ≥ de 1:40 en el 68 % de los trasplantados después de la 1.ª dosis de la IIV3.  Otro estudio detectó que los índices de seroprotección eran menores si la vacunación ocurría dentro del cuarto mes posterior al trasplante (274).

En un estudio de observación prospectivo que comparó la respuesta inmunitaria a la IIV3 y a la vacuna neumocócica  23-valente entre 16 personas con trasplante de corazón hace un año frente a los controles de personas sanas, la respuesta a la IIV3 fue considerablemente menor entre los trasplantados, aunque aproximadamente el 50 % de los pacientes tuvo una seroprotección contra dos de los tres antígenos de la vacuna. La respuesta inmunitaria entre los trasplantados a cada cepa de la vacuna fue significativamente menor en comparación con los controles de personas sanas; asimismo, luego de un refuerzo de la vacuna 4 semanas después de la primera dosis, los valores antivirales en los pacientes trasplantados se mantuvieron prácticamente idénticos 4 semanas después de la primera vacunación y 8 semanas después de la inyección de refuerzo (275). Estos hallazgos contrastan con los resultados de un ensayo controlado aleatorizado adicional que comparó múltiples dosis de la IIV3 entre personas que habían recibido varios trasplantes de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón y pulmón), el cual detectó que los índices de seroprotección eran más altos a las 10 semanas posteriores a la vacunación entre los que recibieron dos dosis, pero no tuvo un efecto duradero significativo un año después de la vacunación (276).

La IIV3 de dosis alta resultó ser más inmunogénica que la IIV3 de dosis estándar en un ensayo aleatorizado en 161 adultos receptores de trasplantes de órganos sólidos (277). En una comparación de la inmunogenia de la IIV3 con coadyuvantes y la IIV3 sin coadyuvantes entre 67 receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas, los índices de seroconversión no fueron considerablemente más altos con la vacuna con coadyuvantes (254). Ambas vacunas están aprobadas únicamente para personas ≥ de 65 años de edad.

La RIV se aprobó inicialmente como vacuna trivalente, Flublok (RIV3, Protein Sciences, Meriden, Connecticut).  La fórmula tetravalente, Flublok Quadrivalent, fue aprobada en el 2016 (RIV4; ahora es producida por Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania). Durante la temporada 2018-19, solo estará disponible la RIV4 en los EE. UU. La RIV4 contiene 45 µg de proteína HA por cada componente de virus de la vacuna (180 µg en total). Las proteínas HA se producen a través de la introducción de la secuencia genética para la HA en una línea de células de insecto (Spodoptera frugiperda) mediante el vector viral Baculovirus. En este proceso no se utiliza virus vivos de influenza ni huevos (124).

Al ser un tipo de vacuna contra la influenza relativamente nuevo, hay menos datos disponibles sobre la efectividad posterior a la comercialización de las RIV que de las IIV. La aprobación inicial de RIV3 fue para personas de 18 a 49 años. En estudios previos a la aprobación donde se comparó la RIV3 frente al placebo en personas de 18 a 49 años, las respuestas de los anticuerpos del suero fueron inducidas para los tres componentes de la vacuna (278). En un estudio aleatorizado y controlado con placebo que se realizó entre personas sanas de 18 a 49 años durante la temporada de influenza 2007-08 (124, 279), la efectividad estimada de la vacuna para enfermedades similares a la influenza definidas por los CDC con cultivo positivo para el virus de la influenza fue del 75,4 % (95 % CI  -148.0, 99.5 frente a las cepas con correspondencia. Cabe destacar que no surgieron cálculos más precisos sobre la efectividad de la vacuna frente a las cepas equivalentes porque el 96 % de las muestras del estudio no coincidían antigénicamente con las cepas representadas en la vacuna (124). La efectividad estimada de la vacuna sin considerar la correspondencia fue del 44,6 % (95 % CI 18.8, 62.6) (279).

En octubre del 2014, la indicación para la edad aprobada para la RIV3 se extendió a ≥ de 18 años con base en los datos de ensayos aleatorizados que demostraban inmunogenia adecuada entre las personas ≥ de 50 años (280, 281). Recientemente, se realizó un ensayo controlado aleatorizado previo a la aprobación de la vacuna RIV4 frente a la IIV4 aprobada en personas  ≥ de 50 años durante la temporada 50-2014 (282, 283). Este estudio se analiza más abajo en esta sección (ver HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores). La inmunogenia de la RIV4 fue comparable con la de la IIV4 aprobada entre personas de 18 a 49 años de edad en un ensayo aleatorizado (284). Cuando se evaluó en niños de 6 a 59 meses de edad, se detectó que la RIV3 era segura pero aportaba menor inmunogenia que los volúmenes comparables de la IIV3, especialmente en niños < de 36 meses (285). La RIV4 no está aprobada para niños < de 18 años de edad.

Debido al riesgo alto de padecer influenza grave que existe entre los adultos mayores y el menor beneficio dentro de este grupo etario que puede ofrecer la vacunación, se han llevado a cabo numerosas iniciativas para el desarrollo y la investigación de nuevas vacunas contra la influenza con el objetivo de proporcionar mejores niveles de inmunidad para este grupo.  Las vacunas recientemente aprobadas y específicamente destinadas para personas ≥ de 65 años son la IIV3 de dosis alta (HD-IIV3; Fluzone High-Dose) y la IIV3 con coadyuvantes (aIIV3; Fluad). En los últimos años, se han realizado estudios que compararon los beneficios de estas vacunas en adultos mayores, así como también la vacuna recombinante contra la influenza tetravalente (RIV4; Flublok Quadrivalent), con aquellos que se lograron gracias a las IIV (SD-IIV) de dosis estándar sin coadyuvantes.  Algunos han sido estudios sobre resultados relacionados a la influenza confirmada por laboratorio (Tabla). Para cada una de estas vacunas, hay por lo menos algunas pruebas sobre los beneficios comparados con las SD-IIV. Sin embargo, actualmente no se han publicado estudios que comparen directamente las vacunas HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 entre sí frente a los resultados asociados a la influenza confirmada por laboratorio entre adultos mayores.

La única vacuna IIV de dosis alta, Fluzone de Dosis Alta (Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), está aprobada para personas de ≥65 años y ha estado disponible desde la temporada de influenza 2010-11. Es una fórmula trivalente que contiene 60 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis (180 µg en total), cuatro veces la cantidad de HA de las IIV de dosis estándar (286). La aprobación se realizó con base en una inmunogenia superior en comparación con la vacuna IIV3 de dosis estándar dentro de este grupo etario. Los datos sobre inmunogenia recabados de tres estudios sobre IIV3 de dosis alta en personas de ≥65 años señaló que la vacuna con cantidad cuadriplicada de antígenos HA sobre la vacuna de dosis estándar obtuvo mayor cantidad de valores HAI (287-289). En estudios previos a la aprobación, los criterios especificados previamente para la superioridad, definidos por un límite menor al 95 % CI para la relación de los valores de la media geométrica de HAI > de 1.5 y por un límite menor al 95 % CI para la diferencia en los índices de seroconversión (un aumento cuádruple en valores de HI) > del 10 %, se cumplieron para los antígenos del virus de influenza A(H1N1) e influenza A(H3N2)  pero no para el antígeno del virus de influenza B (para el que se cumplieron los criterios de no inferioridad) (288, 290).

La eficacia superior de la Fluzone High-Dose en comparación con la Fluzone SD-IIV3 se demostró en un ensayo de eficacia comparativo y aleatorizado realizado entre alrededor de 32 000 personas ≥ de 65 años durante las temporadas de influenza 2011-12 y 2012-13 (291). El criterio de valoración principal de este estudio fue la eficacia de la HD-IIV3 de alta dosis respecto de la SD-IIV3 de dosis estándar en la prevención de la influenza confirmada mediante RT-PCR o cultivo, causada por cualquier tipo o subtipo viral de influenza y asociada a enfermedades similares a la influenza definidas por protocolo. Las ILI definidas por protocolo se determinaron por la aparición de al menos un síntoma respiratorio (dolor de garganta, tos, producción de esputo, resuello o dificultad para respirar) junto con al menos una sintomatología (temperatura de >99 °F, escalofríos, cansancio, dolores de cabeza o mialgia). Para esta conclusión, el estudio registró un 24,2 % (95 % CI 9.7, 36.5) más de eficacia relativa de la HD-IIV3 de dosis alta en comparación con la SD-IIV3 de dosis estándar para la protección contra la influenza confirmada por laboratorio causada por cualquier tipo o subtipo de virus. Se cumplieron los criterios de superioridad estadística especificados previamente para el criterio de valoración principal (límite menor del 95 % CI de 2 lados para la eficacia de Fluzone High-Dose en relación con Fluzone > de 9,1 %) (286). Para el resultado secundario, la prevención de la influenza confirmada mediante cultivo y causada por tipos/subtipos virales similares a los que están en la vacuna y asociados a las ILI definidas por los CDC (fiebre >99 °F con tos o dolor de garganta), la eficacia relativa de HD-IIV3 frente a La SD-IIV3 fue del 51,1 % (95 % CI 16.8, 72) (291). Si bien este estudio no examinó inicialmente la implementación de la atención médica, neumonía y muertes confirmadas a causa de la influenza, un análisis posterior de estos datos examinó casos de hospitalización, muerte y neumonía por cualquier causa que, según se consideró, estaban relacionados con la influenza.   En este análisis, en el que revisores médicos evaluaron a ciegas todas las reacciones adversas graves por su posible relación con la influenza, se registró que la HD-IIV3 de dosis alta estaba asociada a una eficacia relativa del 39,8 % (95 % CI 19.3, 55.1) en los casos de neumonía grave y 17,7 % (95 % CI 6.6, 27.4) en los casos de episodios cardiopulmonares graves posiblemente relacionados con la influenza; la eficacia relativa frente a las hospitalizaciones por cualquier causa fue menor (6.9 %, 95 % CI 0.5, 12.8) (292).

Además de los resultados clínicos mencionados anteriormente, los datos sobre gastos de servicios de salud provenientes de este ensayo se usaron para poder desarrollar un análisis sobre efectividad de costos (293). Los costos médicos de un participante promedio en este estudio fueron más bajos para las personas que recibieron la HD-IIV3 de dosis alta ($1 376.52) frente a los que recibieron la SD-IIV3 de dosis estándar ($1 492.64; diferencia=-115.62; 95 % CI -264.18, 35.48). Los costos sociales promedio también fueron menores entre los participantes que recibieron la HD-IIV3 de dosis alta ($1 506.48 vs. $1 634.5; diferencia=-128.02; 95 % CI -286.89, 33.3). Un análisis de sensibilidad probabilístico indicó que la HD-IIV3 tiene un 93 % de probabilidades en materia para ahorrar costos en relación con la SD-IIV3.

En un ensayo aleatorizado por grupos que se llevó a cabo durante la temporada 2013-14 en residentes de 823 asilos de ancianos en EE. UU. (en 409 centros los pacientes recibieron la HD-IIV3 de dosis alta y en 414 centros recibieron la SD-IIV3 de dosis estándar) se evaluó el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades pulmonares o enfermedades similares a la influenza (294). Los asilos de ancianos estudiados incluyeron 75 917 residentes de 65 años de edad en adelante, 53 008 de los cuales fueron considerados residentes internados a largo plazo. Los resultados se definieron a partir de la información de reclamaciones de Medicare, que se cotejó con 38 256 pacientes. La incidencia de las hospitalizaciones asociadas a enfermedades respiratorias resultó significativamente más baja en los centros aleatorizados para la HD-IIV3 de dosis alta (riesgo relativo ajustado [aRR]=0.87; 95 % CI 0.776, 0.98). También resultaron significativamente más bajos los índices por hospitalizaciones a causa de neumonía (aRR=0.79; 95 % CI 0.267, 0.95) y hospitalizaciones por causas generales (aRR=0.92; 95 % CI 0.863, 0.97).

En un estudio de observación realizado durante la temporada 2010-11 en pacientes de ≥65 años que recibieron atención médica primaria en centros médicos de la Administración de Salud de los Veteranos destacó que no hubo diferencias relevantes en la efectividad de HD-IIV3 frente a SD-IIV3 por hospitalizaciones con diagnóstico de alta por influenza o neumonía. La recepción de HD-IIV3 tampoco estuvo asociada a índices bajos de hospitalizaciones por causas generales.  Sin embargo, para el subgrupo de participantes ≥ de 85 años, la recepción de la HD-IIV3 de dosis alta estuvo asociada a un menor riesgo de hospitalizaciones por neumonía e influenza (relación de riesgo=0.52; 95 % CI 0.29, 0.9) (295).  En un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes de la Administración de Salud de los Veteranos durante la temporada 2015-16, la HD-IIV3 de dosis alta estuvo asociada a una efectividad relativa del 25 % (95 % CI 2-43 %) en casos de hospitalizaciones por neumonía/influenza en comparación con la SD-IIV3 de dosis estándar.  La efectividad relativa frente a la influenza confirmada por laboratorio fue del 38 % (95 % CI -5, 65 %) (296).

La HD-IIV3 de dosis alta también ha sido evaluada entre personas ≥ de 65 años a través de un análisis de datos de Medicare. Entre las 929 730 personas que recibieron la HD-IIV3 de dosis alta y las 1 615 545 que recibieron la SD-IIV3 de dosis estándar durante la temporada 2012-13, la administración de la HD-IIV estuvo asociada a menos casos de infección por influenza no confirmada por laboratorio pero probable (definidos por la realización de una prueba de diagnóstico rápido de la influenza seguida por la prescripción de oseltamivir, EV relativa = 22 %; 95 % CI 15, 29) y hospitalizaciones con código de facturación para influenza (EV relativa = 22 %; 95 % CI 16, 27) (297). En un análisis sobre la información de Medicare de las temporadas 2012-13 y 2013-14 (incluidos 1 039 645 pacientes vacunados con la HD-IIV y 1 683 264 pacientes vacunados con SD-IIV durante 2012-13, y 1 508 176 vacunados con la HD-IIV y 1 877 327 vacunados con la SD-IIV durante 2013-14), la recepción de la HD-IIV3 estuvo asociada a un menor riesgo de muerte respecto de la SD-IIV3 durante la temporada 2012-13 (36,4 %; 95 % CI, 9 %, 56 %), cuando los virus A(H3N2) predominaron; pero no durante la temporada 2013-14 (2,5 %; 95 % CI, -47 %, 35 %], en la que los virus A(H1N1) predominaron (298).

La única vacuna contra la influenza con coadyuvante en EE. UU., Fluad (aIIV3; Seqirus, Holly Springs, North Carolina), se aprobó inicialmente en EE. UU. en noviembre del 2015. Contiene el coadyuvante del tipo aceite en agua, MF59 (299). Al igual que la HD-IIV3, está aprobada específicamente para personas ≥ de 65 años.  Hay muchos estudios comparativos entre aIIV3 y SD-IIV3; sin embargo, hay menos información disponible para la HD-IIV3, y no se han realizado pruebas aleatorizadas sobre la eficacia relativa frente a la influenza confirmada en laboratorio (LCI) en adultos mayores. En un análisis comparativo sobre la inmunogenia de la aIIV3 y la IIV3 sin coadyuvantes, la aIIV3 cumplió con los criterios de no inferioridad para los tres virus de la vacuna con base en límites previamente definidos para las diferencias en los índices de seroconversión y las relaciones de media geométrica de los valores; no se cumplieron los criterios de superioridad (299, 300). Un estudio de observación en Canadá realizado con 282 personas ≥ de 65 años (165 recibieron la aIIV3, 62 recibieron la SD-IIV3 y 55 no se vacunaron), que se llevó a cabo durante la temporada 2011-12 y comparó la Fluad con la IIV3 sin coadyuvantes, reportó una efectividad relativa estimada de la Fluad contra la influenza confirmada por laboratorio entre las 227 personas vacunadas del 63 % (95 % CI 4, 86) (301). Surgieron algunas diferencias en los grupos que recibieron cada una de las vacunas (en dos de las tres autoridades de salud participantes, a las personas de 75 años de edad en adelante y las que se encontraban en centros de cuidado a largo plazo se les administró preferentemente la vacuna aIIV3; y en la tercera, los pacientes de centros de cuidado a largo plazo recibieron la aIIV3 y el resto recibió la SD-IIV3). En un estudio prospectivo sobre 107 661 informes médicos que incluyó a 170 988 personas por temporada durante las temporadas de influenza 2006-07 a 2008-09 se registró un nivel de riesgo relativo menor en hospitalizaciones con código de influenza y neumonía entre las personas de 65 años en adelante que recibieron la aIIV3 frente a la IIV3 (riesgo relativo = 0.75, 95 % CI=0.57, 0.98) (302). En un estudio de observación realizado en Italia durante las temporadas 2010-11 y 2011-12, en donde se usó la vacuna SD-IIV3 sin coadyuvantes durante la primera temporada y la aIIV3 durante la segunda, se registró que la aIIV3 fue más efectiva a la hora de prevenir hospitalizaciones con código de neumonía e influenza (no por influenza confirmada por laboratorio) en pacientes ≥ de 75 años (EV ajustada = 53 %, 95 % CI 33, 68 para la aIIV3 frente a EV ajustada = 46 %; 95 % CI 24, 62 para la IIV3), mientras que la vacuna SD-IIV3 sin coadyuvantes brindó mayor protección que la aIIV3 en pacientes de 65 a 74 años (EV ajustada = 53 %; 95 % CI 3, 78 para IIV3 frente a EV ajustada = 34 %, 95 % CI 24, 65) (303). El hecho de que las dos vacunas no se hayan cotejado durante la misma temporada significa una limitación para este estudio.

La vacuna Flublok Quadrivalent (RIV4; Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania) está aprobada para personas ≥ de 18 años. Hay menos información disponible sobre la efectividad relativa de RIV4 en comparación con otras vacunas aprobadas para este grupo etario de la que actualmente hay para HD-IIV3.  En un estudio de comparación entre la RIV3 y la IIV3 en personas ≥ de 65 años, los índices de seroconversión contra la influenza A(H1N1) y A(H3N2) fueron superiores en el grupo de la RIV3. La respuesta fue menor para la influenza B; no obstante, este es un resultado difícil de interpretar ya que los antígenos B resultaron diferentes en las dos vacunas (281). En un ensayo controlado aleatorizado previo a la aprobación de la vacuna tetravalente Flublok frente a la IIV4 entre 8 604 personas ≥ de 50 años durante la temporada 2014-15, la RIV4 fue más efectiva para la prevención de la influenza confirmada por laboratorio que la IIV4, con una eficacia relativa del 30 % (95 % CI 10, 47). Esta temporada se caracterizó por un predominio en la variación de los virus A(H3N2) y una coincidencia escasa consecuente entre la vacuna y los virus en circulación (283, 304). Si bien el estudio no tuvo el peso suficiente como para tener relevancia desde el punto de vista estadístico respecto de la eficacia relativa según el tipo o subtipo de virus de la influenza, los resultados demostraron una tendencia hacia la eficacia relativa no inferior para la vacuna Flublok Quadrivalent contra la influenza A, pero no contra la influenza B (para la que se analizaron menos casos). La eficacia relativa para el total de A(H3N2) fue del 36 % (95 % CI 14, 53) y para la influenza B fue del 4 % (95 % CI -72, 46). Hubo buena coincidencia entre los antígenos de la influenza B de la RIV4 con las cepas en circulación. En un subanálisis de datos de personas ≥ de 65 años frente a la influenza A y B, la RIV4 no resultó significativamente más efectiva que la IIV4 contra las enfermedades similares a la influenza definidas por protocolo y confirmadas por RT-PCR (eficacia relativa =17 %, 95 % CI -20, 43), pero resultó más efectiva que la IIV4 contra las enfermedades similares a la influenza definidas por protocolo y confirmadas por cultivo (eficacia relativa = 42 %, 95 % CI 9, 65).

La LAIV contiene virus vivos de la influenza que se reproducen en la nasofaringe después de la administración intranasal. Cada temporada, los virus de la vacuna son producidos a través de una reagrupación genética de una cepa maestra que incluye genes  que dan lugar a tres características fenotípicas: atenuación (para limitar la reactogenicidad y patogenicidad), sensibilidad a la temperatura (para limitar la reproducción en las vías respiratorias inferiores) y adaptación al frío (para favorecer la reproducción en la nasofaringe) (305). La administración intranasal de la LAIV al parecer induce anticuerpos en el suero y las secreciones nasales, como también respuestas inmunitarias mediadas por células, pero la respuesta de anticuerpos no tiene una correlación confiable de protección  (306).

La LAIV3 (FluMist; AstraZeneca/MedImmune, Gaithersburg, Maryland) fue aprobada en los Estados Unidos en el 2003. La inmunogenia humoral de la LAIV se demostró en varios estudios (307309). Posteriormente, la LAIV4 (FluMist Quadrivalent) fue aprobada en el 2012, y reemplazó a la LAIV3 a partir de la temporada 2013-14. Los estudios previos a la aprobación que compararon las respuestas de anticuerpos HAI tras la administración de la LAIV4 con la LAIV3 demostraron que las respuestas frente a la LAIV4 no fueron inferiores entre niños y adultos sanos ≤ de 49 años (310, 311).

En una prueba controlada con placebo, aleatorizada, de gran escala y de doble anonimato que se realizó entre 1 602 niños sanos de 15 a 71 meses durante las temporadas 1996-97 y 1997-98, la LAIV3 demostró una eficacia contra la influenza confirmada en cultivo (312, 313). Durante la primera temporada, cuando la vacuna y las cepas del virus en circulación tuvieron buena correspondencia, la eficacia fue del 94 % (95 % CI 88, 97) para las personas que recibieron las 2 dosis separadas por un lapso > de 6 semanas y del 89 % (95 % CI 65, 96) para las personas que recibieron 1 dosis (312). Durante la segunda temporada, cuando el componente A(H3N2) de la vacuna no tuvo buena correspondencia con los virus en circulación, la eficacia para 1 dosis fue del 86 % (95 % CI 75, 92) para este virus. La eficacia general para cualquier tipo de influenza durante las dos temporadas fue del 92 % (95 % CI 88, 94) (313). En un ensayo controlado con placebo y aleatorizado que comparó 1 dosis con 2 dosis de la LAIV3 en 3 200 niños sin vacunación previa de 6 a 35 meses en Sudáfrica, Brasil y Argentina durante las temporadas 2001 y 2002, la eficacia fue del 57,7 % (95 % CI = 44.7, 67.9) luego de 1 dosis y del 73,5 % (95 % CI 63.6, 81) después de 2 dosis durante el primer año del estudio (314). En el segundo año, las estimaciones de la efectividad de la vacuna después de una dosis única fueron del 73,6 % (33.3, 91.2) y del 65,2 % (31.2,88.8) entre las personas que habían recibido 2 dosis o 1 dosis, respectivamente, durante el primer año. Otros ensayos controlados con placebo y aleatorizados de dos temporadas han demostrado similares índices de eficacia para la LAIV3 en niños pequeños (315, 316).

Otros estudios han revelado una protección de los resultados, aparte de la influenza confirmada por laboratorio, con el uso de la LAIV3. En un estudio abierto no aleatorizado con base en la comunidad, se observó menor cantidad de enfermedad respiratoria aguda que requiere atención médica durante la temporada 2000-01 entre los niños que recibieron 1 dosis de la LAIV3 durante 1999-2000 o 2000-2001, a pesar de que los virus con variación antigénica de la influenza A(H1N1) y B circulaban durante el último período de la temporada (317). La administración de la LAIV3 produjo un 21 % menos de diagnósticos de enfermedades febriles (95 % CI = 11, 30) y un 30 % menos de diagnósticos de otitis media febril (95 % CI = 18, 45) en un ensayo controlado aleatorizado (312). Un metanálisis de seis estudios controlados con placebo llegó a la conclusión de que la efectividad de la LAIV3 frente a la otitis media aguda asociada a la influenza confirmada mediante cultivo en niños de 6 a 83 meses fue del 85 % (95 % CI = 78, 90) (318).

En un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y de doble anonimato sobre la efectividad de la LAIV3 en 4 561 trabajadores adultos sanos de 18 a 64 años que se realizó durante la temporada de influenza 1997-98 (cuando la vacuna y los virus A(H3N2) en circulación no tenían buena correspondencia) reveló que no hubo una disminución significativa en la frecuencia de enfermedades febriles entre los que recibieron la LAIV3 y los que recibieron placebo. Sin embargo, las personas que recibieron la vacuna tuvieron una reducción del 18,8 % en enfermedades febriles graves (95 % CI 7.4, 28.8) y una reducción del 23,6 % en enfermedades de las vías respiratorias superiores con fiebre (95 % CI 12.7, 33.2); también hubo reducciones significativas en los días de enfermedad, los días de ausentismo, los días de consultas al proveedor de atención médica y el uso de antibióticos recetados y medicamentos sin receta médica (319). La eficacia estimada para la LAIV3 frente a la influenza confirmada por cultivo o mediante RT-PCR en un estudio controlado con placebo y aleatorizado entre adultos jóvenes fue del 48 % (95 % CI -7, 74) en la temporada de influenza 2004-05, del 8 % (95 % CI -194, 67) en la temporada de influenza 2005-06 y del 36 % (95 % CI 0, 59) en la temporada de influenza 2007-08; la eficacia en las temporadas  2004-05 y 2005-06 no fue relevante (320-322).

Se han realizado estudios que comparan la eficacia de IIV3 con la de LAIV3 entre adultos en una gran variedad de entornos y grupos utilizando varios y diversos resultados. En los adultos, la mayoría de los estudios comparativos demostraron que la LAIV3 y la IIV3 tienen eficacia similar o que la IIV3 fue más eficaz (320-325). En un estudio de cohorte retrospectivo donde se comparó la LAIV3 y la IIV3 entre 701 753 militares no reclutados y 70 325 recién reclutados, entre los últimos la incidencia de enfermedades similares a la influenza fue menor entre los que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con los que recibieron la IIV3. No se reveló el estado de vacunación previo de los reclutas; es probable que este grupo no haya recibido vacunas previas en comparación con los miembros en servicio anteriores con más posibilidad de haber sido vacunados todos los años (326).

En varios estudios comparativos entre la LAIV3 y la IIV3 antes de la pandemia del 2009 se demostró una mayor eficacia de la LAIV3 contra enfermedades similares a la influenza entre los niños pequeños (323, 327-330). En un ensayo controlado aleatorizado que se realizó en 7 852 niños de 6 a 59 meses durante la temporada de influenza 2004-05 se demostró que hubo una disminución del 54,9 %  (95 % CI 45.4, 62.9) en los casos de influenza confirmada mediante cultivo en los niños que recibieron la LAIV3 en comparación con los que recibieron la IIV3. En este estudio, la eficacia de la LAIV3 fue superior frente a la de la IIV3 contra los virus con variación antigénica y los virus con buena correspondencia (328). La LAIV3 ofreció un 31,9 % de eficacia relativa (95 % CI 1.1, 53.5) en la prevención de la influenza confirmada por cultivo en comparación con la IIV3 en un estudio que se realizó entre niños ≥ de 6 años y adolescentes con asma (329) y un 52,4 % de eficacia relativa (95 % CI 24.6, 70.5) en comparación con la IIV3 entre niños de 6 a 71 meses con infecciones recurrentes en las vías respiratorias (327).

En junio del 2014, con base en los datos de dos ensayos comparativos aleatorizados de la LAIV3 frente a la IIV3 entre niños sanos, el ACIP recomendó preferentemente el uso de la LAIV3 para niños sanos de 2 a 8 años que no tenían contraindicaciones o precauciones (331). Sin embargo, los análisis posteriores de la información de estos tres estudios de observación sobre la efectividad de la vacuna LAIV4 para la temporada 2013-14 (la primera temporada en que LAIV4 estuvo disponible) no revelaron una efectividad significativa a nivel estadístico de LAIV4 contra la influenza A(H1N1)pdm09 en niños de 2 a 17 años (332-334). El análisis de la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza para las temporadas que abarcaron desde 2010-11 hasta 2013-14 reveló que los niños de 2 a 17 años que recibieron la LAIV tuvieron las mismas probabilidades de padecer influenza independientemente de haber recibido la LAIV3 o la IIV3 durante el período de 2010-11 a 2012-13.  Sin embargo, durante la temporada 2013-14 las probabilidades de padecer influenza fueron significativamente más altas para los que habían recibido la LAIV4 (OR=5.36, 95 % CI 2.37, 12.13 para niños de 2 a 8 años; OR=2.88, 95 % CI 1.62, 5.12 para niños de 2 a 17 años) (335). Durante la temporada 2014-15, cuando predominaron virus A(H3N2) con variación antigénica, ni la LAIV4 ni la IIV proporcionaron protección significativa en niños estadounidense de 2 a 17 años; la LAIV4 no proporcionó protección superior frente a la IIV para estos virus (336-338), a diferencia de estudios anteriores en los que LAIV3 proporcionó mejor protección que LAIV contra virus H3N2 con variación (328). LAIV4 presentó una importante efectividad contra las cepas de la influenza B en circulación en estos estudios realizados en EE. UU. De acuerdo con esta información sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza para las temporadas 2013-14 y 2014-15, el ACIP concluyó que no se podía garantizar más la preferencia de la LAIV4 por sobre la IIV (339).

Con una efectividad reducida de la LAIV4 contra A(H1N1)pdm09 durante la temporada 2013-14, se planteó la hipótesis de que esto pudo haberse atribuido a una menor estabilidad y a la falta de efectividad del virus de la vacuna A/California/2009/(H1N1), conferido por una mutación simple del aminoácido en la región central de la proteína HA (340). La exposición de lotes de LAIV a temperaturas superiores a las recomendadas para su almacenamiento durante su distribución por los EE. UU. también se considera un posible factor determinante (341). Esto dio lugar al desarrollo y la incorporación de un virus diferente de influenza A(H1N1)pdm09, A/Bolivia/559/2013(H1N1), en la LAIV4 durante 2015-16 (342). Los virus A(H1N1)pdm09 predominaron nuevamente durante esta temporada.  Sin embargo, los datos de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza, el Departamento de Defensa de los EE. UU y MedImmune demostraron que no hubo efectividad relevante desde el punto de vista estadístico de la LAIV4 entre niños de 2 a 17 años contra el virus A(H1N1)pdm09 (343). En cambio, la efectividad estimada de IIV contra estos virus en niños de 2 a 17 años fue relevante en los tres estudios. Después de las revisiones de esta información en junio del 2016, el ACIP emitió una recomendación provisional de no utilizar la LAIV4 durante la temporada de influenza 2016-17 (344). Esta recomendación se extendió para la temporada 2017-18 (345).

Las estimaciones de efectividad de la LAIV contra el virus A(H1N1)pdm09 durante las temporadas 2013-14 y 2015-16 no fueron uniformes en todos los estudios y países. Si bien la mayoría de los cálculos no eran relevantes desde el punto de vista estadístico, los cálculos puntuales variaron. En el Reino Unido, la efectividad estimada de la LAIV4 entre personas de 2 a 17 años durante la temporada 2015-16 fue del 57,6 % (95 % CI 25.1, 76) contra la influenza general, 41,5 % (95 % CI -8.5, 68.5) contra la influenza A(H1N1)pdm09, y 81,4 % (95 % CI 39.6, 94.3) contra la influenza B (346). En Finlandia, durante la temporada 2015-16, la efectividad de la LAIV4 entre personas de 2 años fue del 50,7 % (95 % CI 28.4, 66.1) contra la influenza general, del 47,9 % (95 % CI 21.6, 65.4) contra la  influenza A (supuestamente y principalmente H1N1pdm09) y del 57,2 % (95 % CI 0.0, 81.7) contra la influenza B (347). Además del diferente grupo etario analizado (2 años vs. 2 a 17 años), estos resultados contrastan con los de EE. UU. y el Reino Unido respecto de que la estimación para la influenza A es relevante estadísticamente mientras que para la influenza B no lo es (y tiene una estimación puntual inferior). Tanto en el Reino Unido como en Finlandia, al igual que en EE. UU., las estimaciones puntuales sobre la efectividad de la LAIV contra H1N1pdm09 fueron inferiores para la LAIV que para la IIV.

En Canadá, la información reunida a través de Sentinel Provider Site Surveillance Network (SPSN) tanto para 2013-14 como para 2015-16 demostró estimaciones puntuales similares para la efectividad contra la influenza A(H1N1)pdm09 para la LAIV (LAIV3 en 2013-14 y LAIV4 en 2015-16) y la IIV; sin embargo, la estimación para la LAIV en cada caso no resultó estadísticamente relevante (posiblemente por el tamaño pequeño de las muestras en estos análisis)  (348).  En otros dos estudios en Canadá, un ensayo comparativo aleatorizado por grupos de la LAIV3 y la IIV3 entre las poblaciones de Hutterite en Alberta y Saskatchewan durante las temporadas 2012-13 a 2013-14  (349) y un estudio de casos y controles de prueba negativa que se realizó en Alberta y comparó la LAIV y la IIV durante las temporadas 2012-13 y 2015-16 (350), no se registraron diferencias en cuanto a la efectividad entre los dos tipos de vacuna.  El Comité Asesor Canadiense sobre Prácticas de Vacunación (NACI, por sus siglas en inglés) concluyó que para la temporada 2016-17, los datos aportados ya no respaldaban la preferencia de Canadá por el uso de la LAIV en niños de 2 a 17 años (351).

El mecanismo para la efectividad reducida de la LAIV4 contra la influenza A(H1N1)pdm09 observado durante las temporadas 2013-14 y 2015-16 ha sido materia de investigación. La interferencia del virus de la vacuna asociada a la introducción del cuarto virus en la LAIV fue uno de los posibles factores determinantes. Sin embargo, también se observó una menor efectividad contra el virus de influenza A(H1N1)pdm09 de la LAIV3 en EE. UU. durante la temporada 2010-11 (335). También se presentó la hipótesis de que las diferencias en la cobertura de vacunación previa entre los niños produce diferencias en la condición replicativa dentro de grupos diferentes, que desencadenan divergencias en la efectividad. Sin embargo, los análisis sobre la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza no revelaron un efecto significativo respecto de la vacunación anterior (335). Las investigaciones realizadas por el fabricante, presentadas ante el ACIP en febrero (352) y octubre del 2017 (353), revelaron una disminución de la condición replicativa de las construcciones virales de la LAIV contra los virus A/California/7/2009 y A/Bolivia/559/2013 (H1N1), que actualmente se supone que es la causa coyuntural de una escasa efectividad contra los virus de influenza H1N1pdm09 en circulación (354).

En febrero del 2018, el fabricante presentó ante el ACIP datos de un estudio de inmunogenia y diseminación pediátrica en los EE. UU. de la LAIV4 contra un nuevo virus similar al H1N1pdm09, A/Eslovenia/2903/2015. Este estudio se realizó entre 200 niños de 2 a < de 4 años de edad, a los cuales se les asignó 1:1:1 para recibir la LAIV3 que contiene A/Bolivia/559/2013, la LAIV4 que contiene A/Bolivia/559/2013, o la LAIV4 que contiene A/Eslovenia/2903/2015. A/Eslovenia/2903/2015 fue diseminado por un porcentaje mayor de niños durante los días 4 a 7 después de la primera dosis de la vacuna en comparación con los virus similares al A(H1N1)pdm09. A/Eslovenia/2903/2015 también provocó respuestas de anticuerpos considerablemente más altas que A/Bolivia/559/2013. Los índices de seroconversión para A/Eslovenia/2903/2015 se compararon con los índices de seroconversión obtenidos en respuesta a cepas de la LAIV A(H1N1) prepandémica utilizadas durante las temporadas en las cuales la vacuna era efectiva contra los virus de la influenza A(H1N1) (355).  Los datos adicionales que se plantearon en el ACIP incluyeron un análisis combinado de datos individuales de pacientes sobre la efectividad de la LAIV4 y la IIV durante las temporadas 2013-14 a 2015-16, mediante datos recopilados de 5 estudios de observación de EE. UU., y una revisión sistemática y metanálisis de la efectividad de la LAIV durante las temporadas 2010-11 a 2016-17, que incluyó datos de los EE. UU. y fuera del país (355). Estos análisis de los datos de temporadas previas revelaron que si bien la LAIV4 tuvo una efectividad escasa o nula contra los virus de influenza A(H1N1)pdm09 en la mayoría de los estudios, generalmente fue efectiva contra los virus de influenza B y no fue menos efectiva que la IIV contra los virus de influenza A(H3N2).

Durante las temporadas de influenza 2018-19 y 2019-20 en EE. UU., el ACIP ha recomendado nuevamente la LAIV4 como una opción aceptable para la vacunación de personas para las cuales esta vacuna es apropiada.  No hay estimaciones sobre la efectividad en EE. UU. disponibles para la temporada 2018-19, durante la cual la vacuna contenía A/Eslovenia/2903/2015 como componente de la influenza A(H1N1)pdm09.

La composición de las vacunas contra la influenza se modifica en casi todas las temporadas; anualmente se reemplazan uno o más virus de la vacuna para brindar protección contra los virus que se conocen que circularán. Incluso en las temporadas donde no se modifica la composición de la vacuna, se ha recomendado la vacunación anual porque la cantidad de anticuerpos de protección puede disminuir después de que pasa un tiempo de la vacunación (356-358). Los índices observados y los grados de disminución han variado. En un estudio sobre los niveles de anticuerpos HA y NA después de la vacunación de adultos se observó una disminución lenta, con una reducción de 2 veces en el valor que llevaría > de 600 días (359). En una revisión de estudios que registraron índices de seroprotección luego de la vacunación en adultos ≥ de 60 años se registró que los niveles de seroprotección que cumplían con los estándares del Comité de Productos Medicinales Patentados de Canadá se mantuvieron durante ≥ de 4 meses para el componente de H3N2 en los 8 estudios y para los componentes de H1N1 y B en 5 de 7 estudios (360).

Sin embargo, se han presentado inconvenientes respecto de la protección decreciente dentro del curso de una sola temporada de influenza, especialmente entre los adultos. En estudios de observación más recientes se ha intentado evaluar los cambios en la efectividad de la vacuna contra la influenza durante el transcurso de una sola temporada de influenza. Algunos notaron una disminución en la efectividad de la vacuna durante el transcurso de la temporada (361-370). En algunos estudios este efecto ha sido más pronunciado para los virus de influenza A(H3N2) que para los virus de influenza A(H1N1) e influenza B, entre los adultos mayores.  Un estudio de casos y controles de prueba negativa que se realizó con niños y adultos en Navarra, España durante la temporada 2011-12 señaló una disminución en la efectividad de la vacuna de un 61 % (95 % CI = 5, 84) en los primeros 100 días después de la vacunación hasta un 42 % (95 % CI = -39, 75) entre los días 100 a 119 y luego en un -35 % (95 % CI = -211, 41) después de ≥ de 120 días. El hecho de vacunarse > de 120 días antes del diagnóstico estuvo asociado a un mayor riesgo de influenza en comparación con vacunarse < de 100 días previos (OR=3.45; 95 % CI 1.10, 10.85; p = 0.03). Este efecto fue más notable entre las personas ≥ de 65 años, entre las cuales el OR para influenza fue 20.81 (95 % CI 2.14, 202.71; p = 0.01) en las personas vacunadas > de 120 días previos al diagnóstico en comparación con las personas vacunadas < de 100 días previos al diagnóstico (362). En un estudio similar que se realizó en el Reino Unido, también durante la temporada 2011-12, se estimó una efectividad general de la vacuna contra A(H3N2) de un 53 % (95 % CI 0, 78) entre las personas vacunadas < de 3 meses antes, y de un 12 % (95 % CI -31, 41) entre las personas vacunadas ≥ de 3 meses antes. La proporción de los participantes mayores fue demasiado pequeña como para poder detectar una diferencia relevante en la efectividad de la vacuna dentro de este grupo etario (364). En un análisis adicional de casos y controles realizado en la temporada 2007-08 se registró un incremento modesto pero considerable en el índice de probabilidades (OR) para la influenza A(H3N2) cada 14 días posteriores a la vacunación en niños pequeños (OR para la influenza con un incremento de 1.2 por cada intervalo de 14 días en niños de 2 años) y en adultos mayores (1.3 por cada intervalo de 14 días en adultos de 75 años). No se observó el mismo patrón entre niños mayores y adultos más jóvenes (361).

Además de los estudios de una única temporada mencionados anteriormente, varios estudios de múltiples temporadas han observado una disminución de la efectividad de la vacuna contra la influenza dentro de la temporada (366-368, 371, 372). Un análisis de varias temporadas (2011-12 a 2014-15) de España señaló que las personas ≥ de 65 años que se vacunaron a fines de la temporada tuvieron menor riesgo de ser hospitalizadas a causa de la influenza en comparación con las que se vacunaron a principios de la temporada (366). Un análisis de las temporadas 2011-12 a 2014-15 de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza observó que la efectividad de la vacuna disminuyó aproximadamente un 7 % por mes para H3N2 y la influenza B, y 6-11 % por mes para H1N1pdm09. La efectividad de la vacuna permaneció superior a cero durante al menos cinco a seis meses posteriores a la vacunación (371).  En un análisis de datos de un estudio europeo multicéntrico que abarcó las temporadas 2010-11 a 2014-15, la efectividad de la vacuna contra los virus de influenza A(H3N2) disminuyó de un 50,6 % (95 % CI 30.0, 61.1) 38 días posteriores a la vacunación a un 0 % (95 % CI -18.1, 15.2) 111 días posteriores a la vacunación.  Para los virus de influenza B, la efectividad de la vacuna disminuyó de un 70,7 % (95 % CI 51.3, 82.5) 44 días después de la vacunación a un 24,1 % (95 % CI -57.4, 60.8) a fines de la temporada.  La efectividad de la vacuna para los virus de influenza A(H1N1) siguen siendo relativamente estables, desde un 55,3 % (95 % CI 37.9, 67.9) el día 54 hasta un 50,3 % (95 % CI 34.8, 62,1 %) a finales de la temporada (368).  En un análisis de varias temporadas (2010-11 a 2013-14) entre beneficiarios que no están en servicio activo del Departamento de Defensa de los Estados Unidos, la efectividad de la vacuna contra todos los tipos de influenza y contra los virus de influenza A(H3N2) fue relevante desde el punto de vista estadístico y comparable entre los 15-90 y 91-180 días posteriores a la vacunación, aunque fue insignificante a partir de los 181 días.  La efectividad de la vacuna contra los virus de la influenza B dejó de ser significativa a partir de los 91 días posteriores a la vacunación (367).

En general, no se han observado efectos decrecientes de manera consistente en grupos etarios y subtipos de virus de diferentes poblaciones, y la disminución observada respecto de la protección podría atribuirse al sesgo, a factores de confusión no considerados o a la aparición de variantes en las variaciones antigénicas del virus de finales de temporada que tienen menos correspondencia con la cepa de la vacuna.  No obstante, estos hallazgos plantean consideraciones en cuanto al momento de la vacunación.  Postergar el momento de la vacunación puede ser beneficioso en algunas temporadas, pero esto depende de la presencia y el índice de disminución en la inmunidad (373).  Este asunto se complica por la variabilidad del momento de la aparición de la actividad de la influenza cada temporada, que hace que sea difícil predecir el momento óptimo para vacunarse esta temporada.  También es necesario tener en cuenta los posibles efectos negativos del aplazamiento de la vacunación para más adelante en la temporada, como el hecho de que se pierdan oportunidades para vacunarse, las cuestiones programáticas asociadas a la vacunación de una determinada población en un período más limitado y la vacunación después de que comience a circular la influenza (374).

Inicialmente se realizaron estudios de observación sobre un posible efecto negativo en la efectividad por vacunación repetida durante la década de 1970 (375-378). Varios estudios recientes han indicado que la respuesta y la efectividad de la vacuna contra la influenza durante una determinada temporada podrían modificarse por la administración de la vacuna en temporadas anteriores. En un estudio realizado en adultos sanos de 30 a 60 años de edad durante las temporadas 1983-84 y 1987-88, donde se usaron las vacunas IIV3 contra la influenza estacional de virus entero (la única excepción fue el agregado de un virus A(H1N1 monovalente fraccionado para complementar la vacuna trivalente en el 1986), los niveles de reducción moderada de la respuesta de anticuerpos séricos durante las últimas temporadas del estudio se asociaron a un incremento de las exposiciones anuales a la vacuna contra la influenza durante las temporadas anteriores.  No obstante, no se detectó una disminución en la protección contra la infección por influenza (379).

En estudios más recientes, no se observó una disminución sistemática en la efectividad de la vacuna asociada a la vacunación en la temporada anterior  (380-382)En un estudio con base en la comunidad de Michigan que se realizó en 2010-11 (período en el que predominaron los virus de influenza A[H3N2]), la efectividad general de la vacuna fue baja y no relevante (31 %, 95 % CI -7, 55 %). Cuando se estratificó por casos en que la vacuna se había administrado la temporada anterior, se registró una efectividad menor en la temporada 2010-11 entre las personas que habían sido vacunadas durante las temporadas 2010-11 y 2009-10 (-45 %; 95 % CI -226, 35), en comparación con las que se habían vacunado únicamente durante la última temporada (62 %; 95 % CI 17, 82 %) (382). En un estudio de diseño similar en la misma comunidad que se llevó a cabo durante la temporada 2013-14, cuando predominó H1N1pdm09, no se observó un efecto negativo por la vacunación de la temporada anterior (380). Un estudio en Australia que se realizó en las temporadas 2010 a 2015 no registró diferencias significativas en la efectividad para prevenir hospitalizaciones por influenza en personas que fueron vacunadas únicamente en la temporada actual (35 %, 95 % CI 21, 46) frente a las que fueron vacunadas únicamente en la temporada anterior (33 %; 95 % CI 17, 47).  La efectividad de la vacuna fue superior entre las personas que habían recibido la vacuna durante las dos temporadas (51 %, 95 % CI 45-57) (381).

Otros estudios han evaluado el historial de vacunación en más de una temporada anterior. En un estudio de casos y controles que se realizó en el sistema de salud de Wisconsin y abarcó ocho temporadas entre 2004-05 y 2012-13, se examinó la efectividad de la vacuna contra los virus de influenza A(H3N2) e influenza B.  Los participantes fueron clasificados en las categorías como "vacunados frecuentes" (habían recibido la IIV durante 4 o 5 de las 5 temporadas anteriores), "vacunados no frecuentes" (recibieron la IIV durante 1 a 3 de las 5 temporadas anteriores) o "sin vacunar" (no recibieron la IIV durante las 5 temporadas anteriores). Durante la temporada actual, la vacunación fue efectiva independientemente del historial de vacunaciones previas. Al considerar el historial de vacunación solo para las temporadas actuales y anteriores, la efectividad resultó similar en las personas que fueron vacunadas únicamente en la temporada actual, únicamente en la temporada anterior o en ambas temporadas. Sin embargo, en el análisis que abarcó 5 temporadas del historial de vacunación, hubo diferencias relevantes en la efectividad de la vacuna entre los vacunados frecuentes en comparación con los no vacunados (383). En un estudio español que evaluó la efectividad de la vacunación contra H1N1pdm09 desde la temporada 2010-11 hasta la temporada 2015-16, se observó una mayor efectividad entre los que habían recibido la vacuna de la temporada actual y también habían recibido 1 a 2 dosis en las temporadas anteriores.  La efectividad fue menor entre los vacunados en la temporada actual después de > de 2 dosis previas (384).  Otros estudios de múltiples temporadas, incluido un estudio de cuatro temporadas (2011-12 a 2014-15) en Canadá (385) y un estudio de seis temporadas (2011-12 a 2016-17) en Suecia (386), no revelaron un impacto negativo de la vacunación reiterada en la efectividad de la vacuna contra la influenza.

Las revisiones sistemáticas de estudios de vacunaciones repetidas reportaron cierta variedad en los hallazgos.  Una revisión de cuatro ensayos controlados aleatorizados de la LAIV3 en comparación con la vacuna placebo que se administró a 6 090 niños en total durante 2 temporadas consecutivas reveló que la efectividad de la vacuna contra las cepas con correspondencia antigénica fue mayor en aquellos que recibieron la LAIV3 durante ambas temporadas (EV=86,7 %; 95 % CI 76.8, 92.4).  Por el contrario, la efectividad de la vacuna fue inferior para los que recibieron la LAIV3 solo en la temporada 2 (EV=56,4 %; 95 % CI 37.0, 69.8) (387). Una revisión de 20 estudios de observación de todos los tipos de vacuna encontró un efecto negativo de la vacunación en dos temporadas consecutivas en comparación con la vacunación en la temporada actual únicamente para los virus de influenza A(H3N2) e influenza B, pero no para los virus de influenza A(H1N1)pdm09 (388). Una revisión de estudios realizados durante las temporadas 2010-11 a 2014-15 detectó una considerable heterogeneidad en las estimaciones del efecto de la vacunación del año anterior. Los efectos negativos fueron más pronunciados para los virus de influenza A(H3N2) durante la temporada 2014-15  (378). Una revisión de mayor envergadura de estudios realizados entre las temporadas 1983-84 y 2016-17, que incluyó 5 ensayos controlados aleatorios y 28 estudios de observación, concluyó que la evidencia sometida a revisión no respaldó el efecto negativo de la revacunación durante temporadas consecutivas, pero además señaló la existencia de una heterogeneidad e imprecisión en los cálculos de los efectos (389). Dicha variación podría esperarse debido a la variabilidad de la EV con los virus en circulación en diferentes temporadas, la gran variedad de diferentes vacunas contra la influenza disponibles en diferentes temporadas y diferentes áreas geográficas y las diferentes poblaciones sometidas a estudio.  Los autores señalaron que la calidad en general de los estudios analizados fue muy baja y que no se puede descartar la posibilidad de una efectividad reducida.

Los efectos negativos de la vacunación previa sobre la EV no se han observado de manera consistente en todos los estudios y temporadas y podrían diferir según los tipos y subtipos de la vacuna. Se necesita un análisis más profundo de estos efectos para poder ofrecer recomendaciones. Es importante señalar que en la mayoría de los estudios en los que se observó un efecto negativo por la vacunación previa, la vacunación durante la temporada actual (con o sin vacunación en la temporada previa) proporcionó mayor protección que el hecho de no estar vacunado en la temporada actual.

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