Directrices provisionales para el uso de medicamentos antivirales en el tratamiento de infecciones en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves

Visite la página Resumen de la situación actual para obtener información sobre los desarrollos más recientes en torno a la influenza aviar específicos de los Estados Unidos.

Resumen

Este documento ofrece guías para el tratamiento antiviral de infecciones en seres humanos por los virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos (estos virus incluyen, entre otros, el virus de influenza aviar A(H7N9) y los virus altamente patógenos de influenza aviar A(H5N1) y A(H5N6); visite Infecciones notificadas en humanos por virus de la influenza aviar A).

Esta guía brinda recomendaciones para el tratamiento de infecciones por virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos en los Estados Unidos.

Esta guía refleja las definiciones de casos de la nueva influenza A recientemente actualizadas (ver Definiciones de casos de infecciones por virus de influenza aviar A). Se recomienda que el tratamiento antiviral se realice cuanto antes en pacientes hospitalizados o ambulatorios que se consideran casos presuntos (bajo investigación), posibles o confirmados de infecciones en seres humanos por virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos. (Para ver la guía de investigación de contactos cercanos de pacientes, visite Directrices provisionales para el seguimiento de contactos cercanos de personas infectadas con los nuevos virus de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en humanos, y el uso de medicamentos antivirales como la quimioprofilaxis.)

Estas recomendaciones se basan en los datos disponibles sobre el tratamiento de las infecciones causadas por los virus de la influenza, como los virus de la influenza estacional, virus pandémicos y virus de la nueva influenza A, y en la opinión de los expertos.

Antecedentes

No hay datos de ensayos clínicos aleatorizados sobre el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados o ambulatorios con una infección por el virus de la nueva influenza A. En personas sanas con infección por el virus de la influenza estacional aguda pero sin complicaciones, los ensayos aleatorizados controlados han demostrado una disminución en el intervalo de tiempo hasta que los síntomas comienzan a mejorar con el tratamiento antiviral mediante un inhibidor de la neuraminidasa (oseltamivir, peramivir o zanamivir) o el inhibidor de la endonucleasa dependiente de la cápsula (baloxavir), cuando se inicia el tratamiento en los primeros días de la aparición de la enfermedad [1-11]. Los ensayos clínicos y los metaanálisis de los datos de los ensayos aleatorizados controlados han demostrado que el tratamiento antiviral de los pacientes ambulatorios puede reducir algunas complicaciones asociadas a la influenza estacional [6,7,9,12,13].

Los datos de los estudios sobre el tratamiento antiviral en pacientes con influenza estacional han notificado que el beneficio clínico es mayor cuando el tratamiento antiviral se administra de forma temprana, especialmente dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de la enfermedad. Entre los pacientes hospitalizados con infecciones por los virus de la influenza estacional A o B, influenza pandémica A (H1N1) 2009, o influenza aviar A (H5N1) altamente patógena, los estudios de observación sugieren que el tratamiento temprano disminuye la gravedad de la enfermedad y la mortalidad [14-18]. Si bien el tratamiento antiviral temprano resulta en un mayor beneficio clínico, los estudios de observación apoyan el uso del tratamiento antiviral en pacientes hospitalizados con influenza estacional, incluso cuando se inicia después de las 48 horas de la aparición de la enfermedad. Esto incluye a pacientes en estado crítico [14,16-21]. Entre los pacientes con influenza estacional sin complicaciones, un ensayo clínico aleatorio en niños mostró una reducción modesta en la duración de los síntomas y de la transmisión del virus en pacientes que iniciaron el tratamiento 72 horas después de la aparición de la enfermedad [11]. El tratamiento con inhibidor de la neuraminidasa con oseltamivir, peramivir o zanamivir se ha utilizado para las personas gravemente enfermas infectadas por los virus A(H7N9), pero no se ha determinado su eficacia para el tratamiento de casos graves a causa de infecciones por el virus de influenza aviar A [22-26].

La mayoría de los virus de influenza aviar A(H7N9), A(H5N1) y A(H5N6) son susceptibles a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, peramivir y zanamivir) y al baloxavir, pero suelen ser resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina). Por consiguiente, no se recomiendan la amantadina ni la rimantadina para el tratamiento de las infecciones con los virus nuevos de la influenza tipo A.

 Arriba

Recomendaciones

Pacientes ambulatorios

  • Se recomienda iniciar el tratamiento antiviral con un inhibidor de la neuraminidasa lo antes posible en pacientes sintomáticos ambulatorios que son casos confirmados, probables o presuntos (en investigación) de infección por virus de la nueva influenza A asociada a enfermedades graves en humanos. Actualmente no se recomienda el tratamiento para casos sin complicaciones en pacientes ambulatorios cuyos criterios de exposición están relacionados solo con un viaje a una región (p. ej., país, estado/provincia, ciudad, condado) con casos en seres humanos de infección por el virus de la nueva influenza A asociada a una enfermedad grave en humanos o a regiones donde se ha confirmado la circulación de estos virus entre animales (ver Definiciones de casos de infecciones por virus de influenza aviar A).
  • Se recomienda el tratamiento con oseltamivir para pacientes ambulatorios con un caso grave, progresivo o complicado. Para otros pacientes ambulatorios con enfermedad leve a moderada sin complicaciones dentro de los 2 días siguientes a la aparición de la enfermedad, se puede utilizar oseltamivir oral, zanamivir para inhalar, peramivir IV o baloxavir oral.2
  • Si han pasado más de 48 horas desde la aparición de la enfermedad, se recomienda iniciar un tratamiento con oseltamivir.
  • Para casos con diagnóstico confirmado, probables o presuntos (bajo investigación) en pacientes ambulatorios sin complicaciones o sin fiebre o con síntomas casi ausentes, la decisión de iniciar el tratamiento antiviral se debe basar en el criterio clínico. Se debe controlar a las personas que no están siendo tratadas con medicamentos antivirales para observar la evolución de la enfermedad.
  • La duración recomendada para el tratamiento de casos leves sin complicaciones con una infección por el virus de la nueva influenza A que se presentan dentro de los 2 días siguientes a la aparición de la enfermedad es de dos dosis diarias de oseltamivir oral o zanamivir para inhalar durante 5 días, o una dosis única de baloxavir oral, con base en los datos para el tratamiento de la influenza estacional.
    • Para el peramivir intravenoso, la recomendación para el tratamiento de la enfermedad sin complicaciones es una dosis de peramivir IV por 1 día según el tratamiento de la influenza estacional.
    • El zanamivir para inhalar no se recomienda para el tratamiento de personas con enfermedades subyacentes de las vías respiratorias (p. ej., asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Para acceder a guías adicionales sobre el uso de agentes antivirales para la influenza, incluidas recomendaciones de dosis para el tratamiento por grupo de edad, vea Medicamentos antivirales contra la influenza: Resumen para médicos.

Los CDC continuarán evaluando la nueva información mientras esté disponible y actualizarán esta guía según sea necesario. Se brindará información actualizada en el Resumen de la situación actual de la influenza aviar de los CDC.

Pacientes hospitalizados

  • Se recomienda iniciar el tratamiento antiviral con oseltamivir administrado por vía oral o vía entérica lo antes posible para los pacientes hospitalizados con casos confirmados, probables o presuntos (bajo investigación) de infecciones en seres humanos por virus de la nueva influenza A asociados a una enfermedad grave en humanos, independientemente del tiempo transcurrido desde la aparición de la enfermedad.2 No se recomienda el uso de zanamivir para inhalar debido a la falta de información sobre su uso en pacientes con influenza estacional grave. En este momento, no hay suficiente información disponible sobre la eficacia o efectividad del peramivir intravenoso (IV) para pacientes hospitalizados con influenza estacional.
  • Un ensayo clínico aleatorizado sobre el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados con influenza estacional notificó que la combinación de un inhibidor de la neuraminidasa y el baloxavir no arrojó un beneficio superior en comparación con el tratamiento con inhibidor de la neuraminidasa y placebo. No se hallaron diferencias significativas en cuanto al periodo de mejora clínica u otros resultados clínicos, pero la incorporación del baloxavir a un inhibidor de la neuraminidasa redujo considerablemente la duración de la propagación viral en comparación con el tratamiento solo con el inhibidor de la neuraminidasa [27].
  • No se debe demorar el tratamiento antiviral mientras se esperan los resultados de análisis de laboratorio. (Para obtener información sobre la recolección de muestras y la realización de pruebas de laboratorio, vea la guía interina sobre la recolección de muestras, el procesamiento y la realización de pruebas en pacientes con presunta infección por los virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en seres humanos.)
  • La dosis estándar de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día, por 5 días. Sin embargo, no se sabe con certeza la duración y la dosis óptimas para los pacientes con enfermedad grave. Se ha demostrado que los virus de la influenza aviar A(H5N1) y A(H7N9) están asociados a niveles de virus más altos y a una duración más prolongada de la replicación viral (especialmente en las vías respiratorias inferiores) en pacientes hospitalizados en comparación con la infección por los virus de la influenza estacional A o B [232628-30]. Cuando haya más datos disponibles, se deberán considerar cursos de tratamiento más extensos (p. ej., de 10 días) en pacientes hospitalizados gravemente enfermos con infecciones causadas por los virus de la nueva influenza A.
  • Las decisiones para considerar regímenes de tratamiento de más de 5 días en pacientes hospitalizados con enfermedades graves y prolongadas deben tomarse en función del criterio clínico y los análisis virológicos de las muestras de las vías respiratorias inferiores mediante RT-RCP (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real). En pacientes con enfermedades en las vías respiratorias inferiores se prefieren las muestras de las vías respiratorias inferiores, como el lavado bronquioalveolar o el aspirado endotraqueal; en caso de que no se puedan tomar muestras de las vías respiratorias inferiores, se puede hacer un hisopado nasal y orofaríngeo (garganta). Si el análisis de muestras de vías respiratorias superiores arroja resultados negativos en pacientes hospitalizados con una enfermedad grave, se puede arribar a un diagnóstico con los resultados de análisis de muestras de las vías respiratorias inferiores. Se deben analizar diferentes muestras de las vías respiratorias, recogidas en diferentes días, si se sospecha la presencia de uno de los nuevos virus de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves sin diagnóstico definitivo.
  • Es posible que sea necesario recurrir a regímenes de tratamiento más extensos en personas gravemente inmunodeprimidas (por ejemplo, pacientes que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas), que pueden tener un periodo de replicación viral más prolongado. Estos pacientes corren riesgo de generar virus resistentes a los antivirales con una monoterapia. Aunque no hay datos de ensayos clínicos disponibles, se puede considerar como parte del tratamiento una combinación de antivirales con diferentes mecanismos de acción.
  • La disposición limitada de datos no sugiere el beneficio clínico de aumentar la dosis de antivirales. Algunos expertos han recomendado una dosis más alta de oseltamivir (por ejemplo, 150 mg, dos veces al día en adultos con función renal normal, en lugar de la dosis estándar de 75 mg dos veces al día) para el tratamiento de la influenza en pacientes inmunodeprimidos y en pacientes hospitalizados gravemente enfermos [31]. No obstante, se ha informado que el oseltamivir oral o administrado por vía entérica es absorbido adecuadamente en adultos gravemente enfermos, y que las dosis estándar producen niveles terapéuticos en sangre [32]. Si bien las dosis más altas en general fueron bien toleradas y no se asociaron a eventos secundarios adversos, hay algunos datos que sugieren que el hecho de administrar dosis más altas no aporta un mayor beneficio para el tratamiento de la influenza estacional ni para la influenza pandémica A(H1N1) 2009 [33, 34]. Estudios indican que la exposición al carboxilato de oseltamivir (el metabolito activo del oseltamivir) es similar entre personas obesas y no obesas para quienes se recomiendan dosis de 75 mg y 150 mg, dos veces al día [35-37].
  • Algunos datos sugieren que el oseltamivir administrado por vía oral o por sonda orogástrica/nasogástrica es bien absorbido en pacientes con influenza grave, incluidos aquellos pacientes en unidades de cuidados intensivos, en terapia de reemplazo renal continua y/o en oxigenación por membrana extracorporal [32, 38-44]. No obstante, para los casos de pacientes que no logran tolerar o absorber el oseltamivir oral o administrado por vía entérica debido a estasis gástrica presunta o confirmada, mala absorción o hemorragia digestiva, se debe considerar el uso de peramivir IV como alternativa.
    • Aunque los estudios han demostrado el beneficio del peramivir IV para el tratamiento de la influenza sin complicaciones en pacientes ambulatorios [10, 45], un ensayo aleatorizado de tratamiento de la influenza estacional en pacientes hospitalizados de >6 años de edad no logró demostrar beneficios clínicos significativos del peramivir intravenoso con estándar de atención, en comparación con placebo más estándar de atención. No obstante, en general el peramivir resultó seguro y fue bien tolerado en una dosis de 600 mg una vez al día (10 mg/kg una vez al día en niños), durante 5 días [46]. Si se utiliza para tratar a pacientes hospitalizados con infección por virus de la nueva influenza A, se recomienda esta dosis de peramivir IV durante un mínimo de 5 días (no una dosis única como se recomienda para pacientes ambulatorios sin complicaciones).
  • No se recomienda el uso de zanamivir para inhalar en combinación con oseltamivir o peramivir, según datos que sugieren que podría ocurrir un antagonismo si 2 inhibidores de la neuraminidasa se administran en forma simultánea, en comparación con la monoterapia.
  • Es posible que algunos virus de la nueva influenza A se vuelvan resistentes al oseltamivir y al peramivir durante el tratamiento antiviral con alguno de estos agentes y sigan siendo susceptibles al zanamivir [2947-50]. Si un paciente hospitalizado tratado con oseltamivir y/o peramivir manifiesta una dificultad progresiva en las vías respiratorias inferiores, se debe analizar la posibilidad de que el virus sea resistente. Después de consultar a la División de Influenza de los CDC, debería investigarse para verificar la resistencia antiviral. La combinación de un inhibidor de la neuraminidasa y baloxavir como parte del tratamiento no tuvo beneficios clínicos en comparación con el inhibidor de la neuraminidasa y el placebo en un ensayo clínico aleatorizado en pacientes hospitalizados con influenza estacional, pero el uso del baloxavir redujo la duración de la propagación viral [27].
  • Si tiene alguna consulta relacionada con la preparación de exámenes para la resistencia antiviral o sobre el adecuado manejo clínico en caso de que la resistencia antiviral sea un problema, diríjase a la División de Influenza de los CDC a través del Centro de operaciones de emergencia de los CDC (770-488-7100).
Notas a pie de página

1 En este documento "paciente ambulatorio" es cualquier paciente en un entorno de atención ambulatoria, incluidos departamentos de emergencias, clínicas de atención de urgencias y de otro tipo.

2 El oseltamivir oral fue aprobado por la FDA para el tratamiento de casos de influenza aguda sin complicaciones en personas de ≥14 años de edad. Si bien el uso del oseltamivir oral como tratamiento de la influenza en niños pequeños menores de 14 días no está contemplado en las indicaciones aprobadas por la FDA, los CDC y la Academia Estadounidense de Pediatría recomiendan su uso para el tratamiento de la influenza en pacientes de cualquier edad. El zanamivir para inhalar está aprobado para el tratamiento de la influenza grave sin complicaciones en personas mayores de 7 años. Los médicos pueden consultar el prospecto del fabricante para obtener más información respecto de la dosificación, limitaciones en las poblaciones estudiadas, contraindicaciones y eventos adversos. Visite Medicamentos aprobados por la FDA para la influenza.

 Arriba

Tabla. Recomendaciones de tratamiento con antivirales según la categoría de definición de caso para infecciones en seres humanos por virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves. (Definiciones de caso para investigaciones de infección en seres humanos por los virus A de la influenza aviar en los Estados Unidos)

 

Categoría de caso

Definición

Tratamiento antiviral

Categoría de caso

Caso confirmado

Definición

Infección por el virus A de la influenza aviar en una persona, que fue confirmada por el Laboratorio de la División de Influenza de los CDC o por un laboratorio designado por los CDC, a través de métodos consensuados por los CDC y el Consejo de Epidemiólogos Estatales y Territoriales (CSTE, por sus siglas en inglés).

Tratamiento antiviral

Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)

Categoría de caso

Caso presunto (también llamado caso bajo investigación)

Definición

Una persona que reúne los criterios de infección por el virus A de la influenza aviar a continuación y cuyos resultados de las pruebas de laboratorio de confirmación se desconocen o están pendientes.

Tratamiento antiviral

Categoría de caso

Caso probable

Definición

Una persona que reúne los criterios de infección por el virus de la influenza aviar A a continuación, cuyos resultados de las pruebas de laboratorio no aportan suficientes detalles para confirmar una infección por el virus A H5 de la HPAI (forma altamente patógena de la influenza aviar).

Tratamiento antiviral

Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)

1 Se recomienda oseltamivir para pacientes hospitalizados o para pacientes ambulatorios con un caso grave, progresivo o con complicaciones. No se recomienda la administración de zanamivir para inhalación ni de peramivir IV debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de pacientes. Se recomienda oseltamivir oral para pacientes ambulatorios con enfermedad leve a grave >2 días después de la aparición de la enfermedad. Se puede utilizar oseltamivir oral, zanamivir para inhalar, peramivir IV o baloxavir oral en pacientes ambulatorios con influenza sin complicaciones dentro de los 2 días de la aparición de la enfermedad. Para acceder a recomendaciones de dosis específicas de tratamiento por grupo de edad, ingrese a: https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/antiviral-dosage.htm.

  1. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. The MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) Study Group. Lancet 1998; 352(9144): 1877-81.
  2. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. The Pediatric infectious disease journal 2000; 19(5): 410-7.
  3. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. The New England journal of medicine 1997; 337(13): 874-80.
  4. Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. The Journal of infectious diseases 1999; 180(2): 254-61.
  5. Monto AS, Moult AB, Sharp SJ. Effect of zanamivir on duration and resolution of influenza symptoms. Clinical therapeutics 2000; 22(11): 1294-305.
  6. Malosh RE, Martin ET, Heikkinen T, et al. Efficacy and Safety of Oseltamivir in Children: Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Infect Dis. 2 de mayo de 2018;66(10):1492-1500.
  7. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015.
  8. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923.
  9. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214.
  10. Kohno S, Kida H, Mizuguchi M, Shimada J, Group SCS. Efficacy and safety of intravenous peramivir for treatment of seasonal influenza virus infection. Antimicrobial agents and chemotherapy 2010; 54(11): 4568-74.
  11. Fry AM, Goswami D, Nahar K, et al. Efficacy of oseltamivir treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet infectious diseases 2014; 14(2): 109-18.
  12. Hernan MA, Lipsitch M. Oseltamivir and risk of lower respiratory tract complications in patients with flu symptoms: a meta-analysis of eleven randomized clinical trials. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011; 53(3): 277-9.
  13. Lipsitch M, Hernan MA. Oseltamivir effect on antibiotic-treated lower respiratory tract complications in virologically positive randomized trial participants. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2013; 57(9): 1368-9.
  14. Louie JK, Yang S, Acosta M, et al. Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2012; 55(9): 1198-204.
  15. Muthuri SG, Venkatesan S, Miles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014: doi:10.1/S2213-600(14)70041-4.
  16. Siston AM, Rasmussen SA, Honein MA, et al. Pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. JAMA : the journal of the American Medical Association 2010; 303(15): 1517-25.
  17. Yu H, Feng Z, Uyeki TM, et al. Risk factors for severe illness with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011; 52(4): 457-65.
  18. Adisasmito W, Chan PK, Lee N, et al. Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: analysis of a Global Patient Registry. The Journal of infectious diseases 2010; 202(8): 1154-60.
  19. McGeer A, Green KA, Plevneshi A, et al. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2007; 45(12): 1568-75.
  20. Lee N, Choi KW, Chan PK, et al. Outcomes of adults hospitalised with severe influenza. Thorax 2010; 65(6): 510-5.
  21. Lee N, Cockram CS, Chan PK, Hui DS, Choi KW, Sung JJ. Antiviral treatment for patients hospitalized with severe influenza infection may affect clinical outcomes. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2008; 46(8): 1323-4.
  22. Gao HN, Lu HZ, Cao B, et al. Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virus infection. The New England journal of medicine 2013; 368(24): 2277-85.
  23. Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome. Lancet 2013; 381(9881): 1916-25.
  24. Gao R, Cao B, Hu Y, et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. The New England journal of medicine 2013; 368(20): 1888-97.
  25. Hu Y, Lu S, Song Z, et al. Association between adverse clinical outcome in human disease caused by novel influenza A H7N9 virus and sustained viral shedding and emergence of antiviral resistance. Lancet 2013.
  26. Ho PL, Sin WC, Chan JF, Cheng VC, Chan KH. Severe influenza A H7N9 pneumonia with rapid virological response to intravenous zanamivir. The European respiratory journal 2014; 44(2): 535-7.
  27. Kumar D, Ison MG, Mira JP, et al. Combining baloxavir marboxil with standard-of-care neuraminidase inhibitor in patients hospitalised with severe influenza (FLAGSTONE): a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, superiority trial. Lancet Infect Dis. 2022 Jan 24:S1473-3099(21)00469-2.
  28. de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nature medicine 2006; 12(10): 1203-7.
  29. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. The New England journal of medicine 2005; 353(25): 2667-72.
  30. Yu L, Wang Z, Chen Y, et al. Clinical, virological, and histopathological manifestations of fatal human infections by avian influenza A(H7N9) virus. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2013; 57(10): 1449-57.
  31. Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza AV, Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. The New England journal of medicine 2008; 358(3): 261-73.
  32. Ariano RE, Sitar DS, Zelenitsky SA, et al. Enteric absorption and pharmacokinetics of oseltamivir in critically ill patients with pandemic (H1N1) influenza. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne 2010; 182(4): 357-63.
  33. Lee N, Hui DS, Zuo Z, et al. A prospective intervention study on higher-dose oseltamivir treatment in adults hospitalized with influenza a and B infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2013; 57(11): 1511-9.
  34. South East Asia Infectious Disease Clinical Research N. Effect of double dose oseltamivir on clinical and virological outcomes in children and adults admitted to hospital with severe influenza: double blind randomised controlled trial. Bmj 2013; 346: f3039.
  35. Jittamala P, Pukrittayakamee S, Tarning J, et al. Pharmacokinetics of orally administered oseltamivir in healthy obese and non-obese Thai subjects. Antimicrobial agents and chemotherapy 2013.
  36. Pai MP, Lodise TP, Jr. Oseltamivir and oseltamivir carboxylate pharmacokinetics in obese adults: dose modification for weight is not necessary. Antimicrobial agents and chemotherapy 2011; 55(12): 5640-5.
  37. Thorne-Humphrey LM, Goralski KB, Slayter KL, et al. Oseltamivir pharmacokinetics in morbid obesity (OPTIMO trial). The Journal of antimicrobial chemotherapy 2011; 66(9): 2083-91.
  38. Eyler RF, Heung M, Pleva M, et al. Pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in critically ill patients receiving continuous venovenous hemodialysis and/or extracorporeal membrane oxygenation. Pharmacotherapy 2012; 32(12): 1061-9.
  39. Giraud C, Manceau S, Oualha M, et al. High levels and safety of oseltamivir carboxylate plasma concentrations after nasogastric administration in critically ill children in a pediatric intensive care unit. Antimicrobial agents and chemotherapy 2011; 55(1): 433-5.
  40. Mulla H, Peek GJ, Harvey C, Westrope C, Kidy Z, Ramaiah R. Oseltamivir pharmacokinetics in critically ill adults receiving extracorporeal membrane oxygenation support. Anaesthesia and intensive care 2013; 41(1): 66-73.
  41. Taylor WR, Thinh BN, Anh GT, et al. Oseltamivir is adequately absorbed following nasogastric administration to adult patients with severe H5N1 influenza. PloS one 2008; 3(10): e3410.
  42. Eyler RF, Klein KC, Mueller BA. The pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in a critically ill pediatric patient receiving extracorporeal membrane oxygenation and continuous venovenous hemodialysis. The journal of pediatric pharmacology and therapeutics : JPPT : the official journal of PPAG 2012; 17(2): 173-6.
  43. Kromdijk W, Sikma MA, van den Broek MP, Beijnen JH, Huitema AD, de Lange DW. Pharmacokinetics of oseltamivir carboxylate in critically ill patients: each patient is unique. Intensive care medicine 2013; 39(5): 977-8.
  44. Lemaitre F, Luyt CE, Roullet-Renoleau F, et al. Impact of extracorporeal membrane oxygenation and continuous venovenous hemodiafiltration on the pharmacokinetics of oseltamivir carboxylate in critically ill patients with pandemic (H1N1) influenza. Therapeutic drug monitoring 2012; 34(2): 171-5.
  45. Whitley R, Laughlin A, Carson S, et al. Single dose peramivir for the treatment of acute seasonal influenza: integrated analysis of efficacy and safety from two placebo-controlled trials. Antiviral therapy 2014.
  46. de Jong MD, Ison MG, Monto AS, et al. Evaluation of intravenous peramivir for treatment of influenza in hospitalized patients. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2014; 59(12): e172-85.
  47. Earhart KC, Elsayed NM, Saad MD, et al. Oseltamivir resistance mutation N294S in human influenza A(H5N1) virus in Egypt. Journal of infection and public health 2009; 2(2): 74-80.
  48. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437(7062): 1108.
  49. Baek YH, Song MS, Lee EY, et al. Profiling and characterization of influenza virus N1 strains potentially resistant to multiple neuraminidase inhibitors. Journal of virology 2015; 89(1): 287-99.
  50. Hai R, Schmolke M, Leyva-Grado VH, et al. Influenza A(H7N9) virus gains neuraminidase inhibitor resistance without loss of in vivo virulence or transmissibility. Nature communications 2013; 4: 2854.

Descargo de responsabilidad: Es posible que en este sitio encuentre algunos enlaces que le lleven a contenido disponible sólo en inglés. Además, el contenido que se ha traducido del inglés se actualiza a menudo, lo cual puede causar la aparición temporal de algunas partes en ese idioma hasta que se termine de traducir (generalmente en 24 horas). Llame al 1-800-CDC-INFO si tiene preguntas sobre la influenza estacional, cuyas respuestas no ha encontrado en este sitio. Agradecemos su paciencia.