Seguridad de las vacunas contra la influenza

Vacunas inactivas contra la influenza

Niños: luego de la aprobación de la vacuna, se llevó a cabo un estudio poblacional mediante el cual se evaluó la seguridad de la IIV3 en 251 600 niños menores de 18 años (también se tomaron en cuenta 8 476 vacunaciones en niños de entre 6 y 23 meses) inscriptos en una de las cinco organizaciones de cuidado de salud incluidas en el proyecto Vaccine Safety Datalink (VSD) durante 1993-1999. Este estudio indicó que no se presentó un aumento en los eventos de atención médica importantes desde el punto de vista clínico durante las 2 semanas luego de la vacunación inactiva contra la influenza, en comparación con periodos de control de 2-4 semanas antes y después de la vacunación (277). En un estudio de cohorte retrospectivo que utilizó la información de registros médicos de VSD de 45 356 niños de 6-23 meses durante 1991-2003, no se asoció la IIV3 con aumentos estadísticamente significativos en ningún evento de atención médica importante desde el punto de vista clínico aparte de gastritis/duodenitis durante las 2 semanas posteriores a la vacunación, en comparación con los periodos de control antes y después de la vacunación. La mayoría de los niños vacunados diagnosticados con gastritis/duodenitis tuvo episodios limitados de vómitos o diarrea. Muchos otros diagnósticos, incluyendo enfermedad respiratoria superior aguda, otitis media y asma, fueron mucho menos comunes durante las 2 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza. Si bien existió una relación temporal con la vacunación, la vacuna no causó ni previno ninguna de estas condiciones médicas (278). Un estudio posterior del VSD en 66 283 niños de 24- 59 meses reveló diagnósticos de fiebre, síntomas en el tracto gastrointestinal y trastornos gastrointestinales significativamente asociados a la IIV3. Según la revisión de informes médicos, ninguno de estos eventos pareció ser grave y ninguno de ellos se asoció a complicaciones (279).

En un estudio de 791 niños sanos de 1-15 años, se presentó fiebre posterior a la vacunación entre el 12 % de aquellos de 1-5 años, 5 % entre los de 6-10 años y 5 % entre los de 11-15 años (103). La fiebre, el malestar, la mialgia y otros síntomas sistémicos que se pueden producir luego de la vacunación con la IIV3 suelen afectar más frecuentemente a personas que no han sido expuestas anteriormente a antígenos del virus de la influenza en un vacuna (por ejemplo, niños pequeños) (280). Estas reacciones por lo general son limitadas y desaparecen al cabo de 1-2 días.

Los estudios realizados durante la década de 1970 sobre las vacunas monovalentes y bivalentes contra la influenza demostraron una mayor reactogenicidad entre los niños pequeños, en comparación con los niños más grandes y los adultos (133, 281-283). Estos hallazgos fueron la base de la recomendación para que los niños de 6 a 35 meses reciban la mitad de la dosis de la IIV (0.25 cc), en comparación con los niños más grandes y los adultos. Las IIV de virus completo ya no están disponibles en los Estados Unidos y han sido reemplazadas por las IIV divididas y subunidades. Como grupo, las IIV más nuevas son menos reactogénicas que los productos anteriores de virus completo (284). Un estudio aleatorio controlado que comparó la dosis completa (0.5 mL) de IIV3 con la mitad de la dosis (0.25 mL) de IIV3 en niños de 6 a 35 meses no reveló diferencias significativas en las reacciones locales o sistémicas (285).

Convulsiones febriles asociadas a la IIV y la vacuna conjugada neumocócica (PCV13): las convulsiones febriles son comunes en los niños pequeños. Entre el 2 % y el 5 % de los niños de 6 a 60 meses de edad experimenta al menos una convulsión febril; sin embargo, casi todos los niños que tienen convulsiones febriles se recuperan rápidamente y gozan de buena salud (286). Antes de la temporada de influenza 2010–11, no se observó ningún aumento en el riesgo de padecer convulsiones febriles luego de la administración de la IIV3 en los Estados Unidos (278,287). Durante la temporada de influenza 2010–11, los CDC y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) llevaron a cabo un monitoreo de las convulsiones febriles luego de la vacunación contra la influenza al recibir informes sobre un aumento en el riesgo de episodios de fiebre y convulsiones febriles (hasta nueve convulsiones febriles por cada 1 000 dosis de vacunas) en niños pequeños en Australia, asociadas a una IIV3 del 2010 del hemisferio sur producida por CSL Biotherapies (ahora Seqirus). Debido a estos hallazgos en Australia, la ACIP no recomienda la IIV3 CSL Seqirus, Afluria, aprobada en los EE. UU. para los niños menores de 9 años (Tabla 1).

La vigilancia entre los niños que recibieron las vacunas contra la influenza aprobadas en los EE. UU. durante la temporada de influenza 2010–11 detectó posteriormente problemas de seguridad relacionados con convulsiones febriles en niños pequeños que recibieron la IIV3 (289 290). La evaluación posterior a través de un estudio del VSD determinó que el riesgo de convulsiones febriles se incrementó  en los niños de 6 meses a 4 años desde el día de la vacunación hasta el día posterior (ventana de riesgo: día 0–1). El riesgo fue mayor cuando los niños recibieron la PCV13 de manera concomitante (es decir, cuando las dos vacunas se administran en la misma visita de atención médica) y llegó a su pico a los 16 meses aproximadamente (290). La magnitud observada mediante este estudio en cuanto al aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en los Estados Unidos (<1 por cada 1 000 niños vacunados) fue muy inferior a la observada en Australia en 2010 (288). Los hallazgos de la vigilancia sobre convulsiones febriles en niños pequeños luego de recibir la vacuna contra la influenza para la temporada de influenza 2011–12 que tenía la misma formulación de la temporada 2010–11 concordaron con la temporada 2010–11. Un estudio clínico de observación también reveló que el riesgo de fiebre en los 0-1 días posteriores a la vacunación fue mayor cuando los niños pequeños recibieron la IIV3 y la PCV13 2011-12 de manera concomitante versus la IIV3 o la PCV13 sin otro producto (291). No se observó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles luego de recibir la IIV3 durante la temporada 2012-13 (CDC, datos no publicados, 2013) (292).   Luego de evaluar los datos de las convulsiones febriles de la temporada de influenza 2010–11 y teniendo en cuenta los beneficios y los riesgos de la vacunación, el ACIP recomendó no hacer modificaciones en las políticas de uso de la IIV (293, 294). Un análisis de datos de la temporada 2010-11 de publicación posterior reveló que no existió asociación alguna entre recibir la IIV3 (ajustada al uso concomitante con la PCV13 o la DTaP) y las convulsiones febriles (IRR ajustados según la edad y la temporada 1.36; 95 % CI=0.78-2.39) (295). La vacunación con IIV3 y PCV13 en el mismo día no se asoció a una mayor cantidad de convulsiones febriles, en comparación con la vacunación en días separados (1.08 convulsiones febriles menos por 100 000 con la administración en el mismo día; 95 % CI= -5.68-6.09). Sin embargo, un estudio de datos del VSD de las temporadas 2013-14 y 2014-15 detectó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en los 0-1 días posteriores a la administración simultánea de la IIV3 con la PCV 13 (RR: 5.3; 95 % CI= 1.87-14.75). No se registró un aumento significativo del riesgo luego de administrar la IIV3 sin la PCV13 (296). La vigilancia de las convulsiones febriles posteriores a la administración de la IIV es continua a través del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS; https://vaers.hhs.gov/index), y el VSD lleva a cabo una vigilancia secuencial en tiempo real de las convulsiones posteriores a la administración de la IIV durante la temporada de influenza.

Desde la temporada 2013-14, además de las IIV3 ya disponibles, se han aprobado varias fórmulas de IIV4. Las IIV4 incluyen productos aprobados para ser utilizados en niños desde los 6 meses. En los estudios previos a la concesión de licencias sobre las IIV4, la frecuencia general de las reacciones adversas más reportadas fue similar a la de las IIV3 comparativas correspondientes (297-299). La mayoría de las reacciones adversas locales y generales son temporales y se presentan con una gravedad de leve a moderada. Entre los niños, la molestia más común fue un incremento leve del dolor en el lugar de la inyección (124, 126, 128, 300). La primera revisión publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que las reacciones adversas más comunes reportadas luego de recibir la IIV4 entre los niños de 6 meses a 17 años fueron reacciones en el lugar de la inyección y fiebre. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas; el perfil de seguridad fue similar al de la IIV3 (301).

Adultos: en estudios con control de placebo en adultos, el efecto secundario más frecuente de la vacunación fue dolor en el lugar de la inyección (que afectó del 10 % al 64 % de los pacientes), que duró menos de 2 días (302 303). Estas reacciones a nivel local por lo general fueron leves y raramente interfirieron con la capacidad de realizar actividades cotidianas del paciente. Las pruebas controladas con placebo demostraron que en personas mayores y adultos jóvenes sanos, la administración de la IIV3 no está asociada a índices mayores de síntomas sistemáticos (p. ej., fiebre, malestar, mialgia y dolor de cabeza), en comparación con las inyecciones de placebo (302–304). Se analizaron las reacciones adversas en adultos de 18 años de edad o más que fueron notificadas al VAERS durante 1990–2005 (305). Las reacciones adversas más comunes en adultos descritas en 18 245 informes de VAERS incluyeron reacciones en el lugar de la inyección, dolor, fiebre, mialgia y dolor de cabeza. La revisión del VAERS no identificó nuevos problemas de seguridad. El catorce por ciento de los informes de VAERS sobre la IIV3 en adultos fue clasificado como reacciones adversas graves (es decir, aquellas que implican muerte, hospitalización o prolongación del periodo de hospitalización, enfermedad mortal o discapacidad permanente) (306), similar a proporciones vistas en VAERS para otras vacunas de adultos. El síndrome de Guillain-Barré (SGB) fue la reacción adversa grave más común luego de recibir la IIV3 en adultos notificada al VAERS (ver El síndrome de Guillain-Barré y la IIV). Sin embargo, el VAERS no puede evaluar si una vacuna causó el evento. Las reacciones en el lugar de la inyección y las reacciones adversas sistémicas fueron más frecuentes luego de la vacunación con una dosis alta de la IIV3 (Fluzone High-Dose, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), que contiene 180 µg de antígeno HA (60 por cada uso de vacuna) que luego de la vacunación con una dosis estándar de la IIV3 (45 µg) (Fluzone, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), pero por lo general fueron leves y pasajeras. En un estudio, 915 (36 %) de 2 572 personas que recibieron la vacuna Fluzone de dosis alta, en comparación con 306 (24 %) de esas personas que recibieron la vacuna Fluzone, informaron sentir dolor en el lugar de la inyección. Solo el 1,1 % de las personas que recibieron Fluzone High-Dose experimentaron fiebre de moderada a grave, pero esto fue significativamente mayor que el 0,3 % de las personas que recibieron Fluzone y experimentaron esta reacción adversa sistemática (RR: 3.6, 95 % CI = 1.3–10.1) (181). Un estudio aleatorio de la vacuna de dosis alta versus la vacuna de dosis estándar con 9 172 participantes reveló que no existe diferencia en la aparición de reacciones adversas graves o reacciones adversas específicas de interés (tales como SGB, parálisis de Bell, encefalitis/mielitis, neuritis óptica, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) (307). La vigilancia de la seguridad de la vacuna de dosis alta en el VAERS durante el primer año posterior a la concesión de licencias reveló una cantidad de reacciones gastrointestinales mayor que la esperada, en comparación con la vacuna de dosis estándar, pero no se identificaron otros problemas de seguridad nuevos. La mayoría de las reacciones gastrointestinales informadas no fueron graves (308). Los CDC y la FDA seguirán monitoreando la seguridad de la vacuna de dosis alta a través del VAERS.

Se han recabado menos datos sobre seguridad posteriores al inicio de la comercialización de la IIV4, la cual estuvo disponible por primera vez durante la temporada 2013–14, en comparación con la IIV3. Entre los adultos, los problemas de seguridad más comunes fueron dolor en el lugar de la inyección y reacciones sistemáticas, como mialgia, dolor de cabeza y fatiga (123,125,127,129,130,309). La primera evaluación publicada luego de la concesión de licencias de los informes del VAERS que abarca las temporadas 2013–14 y 2014–15 indicó un perfil de seguridad similar al de la IIV3. La reacción adversa más común informada luego de la administración de la IIV4 en los adultos de 18 a 64 fue dolor en el lugar de la inyección. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas (301).

Se ha observado que la IIV intradérmica, disponible como IIV3 para las temporadas 2011-12 a 2014-15 y como IIV4 desde 2015-16, está asociada a una frecuencia mayor de algunas reacciones en el lugar de la inyección, en comparación con la IIV que se inyecta por vía intramuscular. En un estudio aleatorio de la IIV3 intradérmica versus la IIV3 intramuscular en aproximadamente 4 200 adultos de 18- 64 años, se presentaron reacciones como eritema, endurecimiento, inflamación y prurito con mayor frecuencia luego de la administración de la vacuna intradérmica, en comparación con la vacuna intramuscular (310); la frecuencia del dolor en el lugar de la inyección no fue significativamente distinta. De la misma manera, una revisión de estudios que comparan la IIV3 intradérmica e intramuscular reveló índices más altos de eritema, endurecimiento, inflamación y prurito en los adultos de 18- 60 años dentro de los primeros 7 días posteriores a recibir la vacuna intradérmica; el dolor local, la equimosis y las reacciones sistemáticas se presentaron con una frecuencia similar (311). Una revisión de los informes del VAERS que abarca las temporadas 2011–12 y 2012–13, las primeras dos temporadas en que se comercializó la IIV3 intradérmica, no reveló ningún problema de seguridad nuevo (312). Un estudio aleatorio que comparó la seguridad de la IIV4 más nueva con la seguridad de la IIV3 reveló un perfil de reacciones adversas similar (130).

La IIV3 a base de cultivo de células (ccIIV3), aprobada por la FDA en 2013, parece tener un perfil de seguridad similar a las otras IIV aprobadas anteriormente. Una revisión de 629 informes del VAERS relacionados con la ccIIV3 durante las temporadas 2013–14 y 2014–15 indicó que los efectos adversos más comunes fueron dolor en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos; no se identificó ningún patrón preocupante de efectos adversos (313). ACIP seguirá analizando los datos sobre la seguridad de las vacunas a base del cultivo de células.

En noviembre del 2015, se aprobó una IIV3 con coadyuvante MF59 (aIIV3), Fluad (Seqirus, Holly Springs, Carolina del Norte), para ser utilizada en personas de 65 años de edad o más, y estará disponible durante la temporada 2016–17. En pruebas clínicas con personas de este grupo etario, se observaron algunas reacciones adversas locales y sistemáticas que se presentaron con mayor frecuencia luego de la aIIV3, en comparación con la IIV con coadyuvante; la mayoría de las reacciones eran leves. El perfil de seguridad de la IIV3 con coadyuvante MF59 se compara de manera favorable con el perfil de seguridad de la IIV sin coadyuvante (314).

Mujeres embarazadas y recién nacidos: las IIV disponibles se clasifican como categoría de medicamentos B o C† para el embarazo, dependiendo de si se han realizado estudios de reproducción apropiados en animales. Los datos disponibles indican que la vacuna contra la influenza no causa daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Sin embargo, los datos sobre la seguridad de la vacunación contra la influenza a comienzos del primer trimestre son limitados (315). Un estudio de casos y controles combinado de 252 mujeres embarazadas que recibieron la IIV3 dentro de 6 meses antes del parto determinó que no hubo reacciones adversas graves luego de la vacunación en estas mujeres ni hubo diferencias en los resultados del embarazo en comparación con las 826 mujeres embarazadas que no fueron vacunadas (316). Un análisis de datos de casos y controles de seis organizaciones de atención médica que participan en el VSD no reveló un aumento significativo en el riesgo de pérdida de embarazo en las 4 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza estacional durante las temporadas 2005-06 y 2006-07 (317). Una revisión de los datos del registro de salud en Noruega señaló un aumento en el riesgo de muerte fetal asociada con la infección de la influenza A(H1N1) pdm09, pero no se registró un aumento en el riesgo de mortalidad fetal asociada a la vacunación (68). Durante 1990–2009, los informes del VAERS sobre mujeres embarazadas luego de recibir la IIV3 no reveló ningún patrón nuevo, inusual o inesperado de reacciones adversas en el embarazo ni resultados fetales (318).Los índices de antecedentes de aborto espontáneo varían del 10,4 % en las mujeres menores de 25 años al 22,4 % en las mujeres mayores de 34 años de edad (319); teniendo en cuenta la cantidad de mujeres embarazadas vacunadas, el aborto espontáneo posterior a (pero no causado por) la vacunación contra la influenza no sería un evento inesperado. Los resultados preliminares (todavía no publicados) de un estudio del VSD sugirieron un aumento en el riesgo de aborto espontáneo en algunas mujeres embarazadas en los 1 a 28 días posteriores a la administración de la IIV3 durante las temporadas 2010–11 o 2011–12; el aumento en el riesgo se observó principalmente en mujeres que también habían recibido una vacuna que contiene el virus H1N1pdm09 en la temporada anterior (320). Una revisión sistemática y un metaanálisis de siete estudios de observación publicados (cuatro sobre la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 sin coadyuvante, dos sobre la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 con coadyuvante y uno sobre la vacuna monovalente A/Nueva Jersey/8/76) revelaron una disminución en el riesgo de muerte fetal entre las mujeres que recibieron las vacunas (para todos los estudios, RR: 0.73; 95 % CI = 0.55–0.96; para los estudios de las vacunas contra la influenza A(H1N1)pdm09 RR: 0.69; 95 % CI = 0.52–0.9); no se observó ninguna diferencia relevante en el riesgo de aborto espontáneo entre las mujeres vacunadas y no vacunadas (RR: 0.91; 95 % CI = 0.68–1.22) (321). Varias revisiones de estudios sobre la IIV estacional y 2009(H1N1) IIV en el embarazo concluyeron que no existe evidencia alguna que sugiera daño fetal causado por la vacunación de la madre (322–324).

Una revisión sistemática y un análisis de estudios de anomalías congénitas luego de la vacunación con datos de 15 estudios (14 estudios de cohorte y un estudio de casos y controles), ocho de los cuales incluyeron datos sobre vacunación en el primer trimestre, señalaron que el riesgo de malformaciones congénitas fue similar para las madres vacunadas y no vacunadas: en los estudios de cohorte, los eventos por madres vacunadas versus madres no vacunadas fueron del 2,6 % versus el 3,1 % (5,4 % versus 3,3 % para el subanálisis sobre la vacunación en el primer trimestre); en el estudio de casos y controles, el porcentaje de madres vacunadas entre los casos versus los controles fue del 37,3 % versus el 41,7 % (325). No se evidenció ninguna asociación entre los defectos congénitos y la vacunación contra la influenza en ningún trimestre (OR: 0.96; 95 % CI = 0.86–1.07) o específicamente en el primer trimestre (OR: 1.03; 95 % CI = 0.91–1.18). Con respecto a las malformaciones severas, no se registró ningún aumento en el riesgo después de la vacunación en ningún trimestre (OR: 0.99; 95 % CI = 0.88–1.11) o en el primer trimester (OR: 0.98; 95 % CI = 0.83–1.16). En un estudio de cohorte retrospectivo de 57 554 mujeres, la vacunación contra la influenza no se asoció a un aumento o una disminución en el riesgo de bebés prematuros o pequeños para la edad gestacional (326).

Personas que corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza: en general, los datos sobre seguridad relacionados a personas con condiciones médicas subyacentes específicas son más limitados que los datos relacionados a las poblaciones sanas. Un estudio que incluyó a 52 niños de 6 meses a 4 años de edad con enfermedad pulmonar crónica o enfermedades cardiacas congénitas indicó la presencia de fiebre entre el 27 % e irritabilidad e insomnio entre el 25 % de ellos (131); además, un estudio de 33 niños de 6–18 meses con displasia broncopulmonar o enfermedades cardiacas congénitas indicó que un niño presentó irritabilidad y otro tuvo fiebre y convulsiones luego de la vacunación (284). No se utilizó un grupo de comparación de placebo en estos estudios. Un estudio de cohorte prospectivo indicó que el índice de reacciones adversas fue similar entre personas hospitalizadas de 65 años de edad o más o de entre 18 y 64 años con una o más condiciones médicas crónicas, en comparación con pacientes ambulatorios; el dolor en el lugar de la inyección fue la molestia más frecuente (371).

Varias pruebas clínicas aleatorias que compararon la IIV con el placebo entre las personas con EPOC arrojaron resultados seguros. Un estudio de 125 pacientes con EPOC en una clínica tailandesa indicó que una cantidad significativamente mayor en el grupo de la vacuna tuvo reacciones locales (27 % versus 6 % placebo; p = 0) (372). Las reacciones locales más comunes entre los pacientes vacunados fueron inflamación, picazón y dolor al tacto. La duración fue generalmente de menos de 48 horas y no requirió tratamiento específico. No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en las reacciones sistemáticas, como dolor de cabeza, mialgia, fiebre y sarpullido, ni en la función pulmonar, síntomas de disnea y capacidad de ejercitarse en una semana y en 4 semanas.

La IIV es segura y es bien tolerada por niños (373) y adultos (205) asmáticos. Una prueba cruzada, multicéntrica, aleatoria, de doble anonimato y de administración controlada de placebo en 2 032 personas asmáticas de 3–64 años reveló una frecuencia igualmente alta en el agravamiento del asma durante las 2 semanas posteriores a la vacunación o la inyección del placebo (28,8 % versus 27,7 %). Solo la mialgia se presentó con mayor frecuencia luego de la IIV3 (25 % versus 21 % del placebo; p<0) (374). Un estudio aleatorio de la IIV3 versus el placebo entre 262 adultos asmáticos señaló que la vacunación se asoció a una disminución en el flujo expiatorio pico; no obstante, este efecto ya no resultó significativo cuando se ajustó debido a la presencia de síntomas de resfriado concomitantes (375). Un estudio aleatorio de diseño cruzado de la IIV3 versus una solución salina de placebo reveló que no existe una diferencia significativa en el agravamiento del asma durante los 14 días posteriores a la vacunación (376).

Personas inmunocomprometidas: los datos que demuestran la seguridad de la IIV3 en personas infectadas con VIH son limitados, pero no existe evidencia alguna de que la vacunación tenga un impacto significativo desde el punto de vista clínico sobre la infección con VIH o la inmunocompetencia.Si bien algunos estudios preliminares han demostrado un aumento transitorio en la duplicación del VIH-1 en el plasma o en las células sanguíneas mononucleares periféricas de personas infectadas por el VIH luego de la administración de la vacuna (224,377,378), estudios mejor diseñados no han documentado ningún aumento significativo en la replicación (379–382). No se ha demostrado que el conteo de células de linfocitos T CD4+ o el avance de la enfermedad del VIH haya cambiado sustancialmente luego de la vacunación contra la influenza en personas infectadas con VIH, en comparación con los portadores de VIH que no fueron vacunados (383). Existe información limitada sobre el efecto de la terapia antirretroviral sobre el aumento en los niveles de ARN del VIH luego de la infección por el virus de la influenza o de la vacunación contra la influenza (384,385).

Por lo general, se ha demostrado que la IIV es bien tolerada por los receptores de un trasplante de órgano sólido, tanto pediátricos como adultos (231). En estudios pequeños, la vacunación con IIV no afectó la función de aloinjertos ni causó episodios de rechazo en pacientes trasplantados de riñón (232,233,386), corazón (234), pulmón (386) o hígado (238,239,387). Una revisión bibliográfica concluyó que no existe un enlace epidemiológico convincente entre la vacunación y la disfunción del aloinjerto (231). Se ha notificado sobre un único caso del síndrome de Guillain-Barré en un paciente trasplantado de hígado y otro caso de rabdomiólisis que causó la disfunción aguda del aloinjerto tras la vacunación con la IIV (388,389). Se han notificado varios casos de rechazo de injerto de córnea tras recibir la IIV (390–392), pero no se llevó a cabo ningún estudio que revelara una asociación.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir vacunas contra la influenza:

Ocasionalmente, los componentes de la vacuna pueden causar reacciones alérgicas, también denominadas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son mediadas por anticuerpos preformados de inmunoglobulina E (IgE) contra un componente de la vacuna y ocurren generalmente luego de minutos u horas de exposición (<;em1>;416<;/em>;). Los síntomas de hipersensibilidad inmediata van desde urticaria y angioedema hasta anafilaxis. La anafilaxis es una reacción grave con riesgo de muerte que involucra múltiples sistemas de órganos y puede avanzar rápidamente. Los síntomas y signos de la anafilaxis pueden incluir los siguientes, aunque no se limitan a ellos: urticaria generalizada, resuello, hinchazón de la boca, lengua y garganta, dificultad para respirar, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia y shock. También pueden presentarse síntomas menores como enrojecimiento de los ojos y voz ronca (<;em1>;416 417<;/em>;).

Las reacciones alérgicas pueden ser causadas por el antígeno de la vacuna, la proteína animal residual, los agentes antimicrobianos, los conservantes, los estabilizantes u otros componentes de la vacuna (8 418). Los fabricantes utilizan una variedad de compuestos para inactivar los virus de la influenza y agregan antibióticos para evitar el crecimiento bacteriano. Se debe consultar el resumen de las características del producto de las vacunas específicas para obtener información adicional. El ACIP recomendó que todos los proveedores de vacunas deben tener conocimiento del plan de emergencia de la oficina y contar con certificación en resucitación cardiopulmonar (<;em1>;8<;/em>;). El proyecto de Evaluación clínica de seguridad de las inmunizaciones (CISA, por sus siglas en inglés) (https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/cisa) , una asociación entre los CDC y los centros de investigación médica con experiencia en uso y seguridad de vacunas, ha desarrollado un algoritmo para guiar las tomas de decisiones en cuanto a evaluación y vacunación secundaria para personas con presunta hipersensibilidad inmediata luego de vacunarse (<;em1>;416<;/em>;).

No es común la anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza. Un estudio del VSD realizado durante 2009–2011 observó que la incidencia de la anafilaxis en los 0–2 días posteriores a la vacunación fue de 1.31 (95 % CI=0.65-2.47) casos por millón de dosis de vacunas administradas a personas de todas las edades. La incidencia de la anafilaxis en los 0–2 días posteriores a la vacunación con IIV3 (sin otras vacunas) fue de 1.35 (95 % CI = 0.65–2.47) por cada millón de dosis de IIV3 administradas a personas de todas las edades (419). Pocas veces se ha notificado al VAERS sobre la presencia de anafilaxis luego de recibir la IIV y la LAIV (305 409 420 421). En un estudio del VSD en niños menores de 18 años de cuatro organizaciones para el mantenimiento de la salud llevado a cabo durante 1991–1997 se calculó el riesgo total de sufrir anafilaxis luego de la vacunación en niños y fue de 1.5 casos por cada 1 millón de dosis administradas. En este estudio, no se identificaron casos en los receptores de la IIV3 (<;em1>;422<;/em>;).

Síntomas oculares y respiratorios luego de recibir la IIV: el síndrome oculo-respiratorio (SOR), una reacción aguda espontánea a la IIV, fue descrito por primera vez durante la temporada de influenza 2000-01 en Canadá. (327 328). La definición de caso inicial de SOR fue la aparición de uno o más de los siguientes síntomas dentro de las 2–24 horas posteriores a recibir la IIV3, y estos síntomas desaparecieron dentro de las 48 horas posteriores a su aparición: enrojecimiento de ojos, tos, sibilancias, opresión en el pecho, dificultad para respirar, dolor de garganta o inflamación facial (327 329). En un principio, el SOR se asoció a una preparación de vacuna (Fluviral S/F, Shire Biologics, Quebec, Canadá) no disponible en los Estados Unidos durante la temporada de influenza 2000–01 (327). Después de realizar cambios en el proceso de fabricación de la preparación de la vacuna asociada al SOR durante la temporada 2000–01, la incidencia del SOR en Canadá se redujo considerablemente (330). Si bien no se ha establecido la causa del SOR, hay estudios que sugieren que la reacción no es mediada por IgE (331). Al evaluar si un paciente que experimentó síntomas oculares y respiratorios debe volver a ser vacunado, los proveedores deben determinar si hay signos y síntomas presentes de hipersensibilidad inmediata mediada por Ig-E (Ver Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir las vacunas contra la influenza). Los proveedores de atención médica que no están seguros de si los síntomas reportados u observados luego de la administración de la IIV representan una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad mediada por IgE deben consultar con un especialista en alergias o un inmunólogo. Las personas que han sufrido enrojecimiento de ojos, inflamación facial superior leve o síntomas respiratorios leves (por ejemplo: dolor de garganta, tos o voz ronca) luego de recibir la IIV, y que no han presentado otros signos o síntomas de importancia o hipersensibilidad, pueden recibir la IIV en temporadas siguientes sin una mayor evaluación. Dos estudios indicaron que las personas que tuvieron síntomas del SOR luego de recibir la IIV tenían mayor riesgo de padecer el SOR luego de la administración de las siguientes IIV; sin embargo, estos eventos fueron generalmente más leves que el primer episodio (332,333).

Síndrome de Guillain-Barré y IIV: el síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una enfermedad autoinmunitaria asociada a la debilidad muscular de inicio rápido. Existe evidencia de que múltiples enfermedades infecciosas, principalmente las infecciones gastrointestinales por Campylobacter jejuni y las infecciones en las vías respiratorias superiores, están asociadas al SGB (334–336).La incidencia anual del SGB es de 10–20 casos por cada 1 millón de adultos (337). Un análisis de 405 pacientes ingresados a un centro identificó una relación entre la infección por el virus de la influenza confirmada a través de pruebas serológicas y el SGB, con un lapso de 3–30 días desde la aparición de la enfermedad de la influenza hasta el desarrollo del SGB (338). Se asoció a la vacuna contra la influenza porcina 1976 con una mayor frecuencia del SGB, estimada a un caso adicional de SGB por cada 100 000 personas vacunadas. El riesgo de sufrir el SGB asociado a la vacuna contra la influenza fue mayor en personas de 25 años de edad o más que en personas menores de 25 años de edad (339). Ninguno de los estudios posteriores realizados con vacunas contra la influenza distintas de la vacuna contra la influenza porcina 1976 ha demostrado un aumento en el SGB asociado a las vacunas contra la influenza en la misma magnitud observada en la temporada 1976–77 (340 341).

En tres de las cuatro temporadas de influenza estudiadas durante 1977–1991, las estimaciones de riesgo relativo general de sufrir SGB luego de la vacunación contra la influenza no fue significativa a nivel estadístico (342–344). Sin embargo, en un estudio de las temporadas 1992–93 y 1993–94, el riesgo relativo total de sufrir SGB fue de 1.7 (95 % CI = 1–2.8; p = 0.04) durante las 6 semanas posteriores a la vacunación, lo que representa un caso adicional de SGB por cada 1 millón de personas vacunadas. Los casos de SGB alcanzaron su pico máximo 2 semanas después de la vacunación (<;em1>;341<;/em>;). Los resultados de un estudio en que se examinó la información de los centros de atención médica de Ontario, Canadá, durante 1992–2004 demostraron una asociación temporal pequeña pero con relevancia estadística entre la recepción de la vacuna contra la influenza y la posterior hospitalización por SGB (incidencia relativa: 1.45; 95 % CI = 1.05–1.99). Sin embargo, no se reportó un aumento de SGB a nivel de población luego de la introducción de un programa masivo de vacunación contra la influenza en Ontario en 2000 (<;em1>;345<;/em>;). La información publicada por UK General Practice Research Database (GPRD) indicó que se asoció la vacuna contra la influenza a un riesgo menor de sufrir el SGB (cociente de probabilidades: 0.16; 95 % CI = 0.02–1.25), aunque no está claro si esto se asoció a la protección contra la influenza o se confundió debido al efecto de la “vacuna saludable” (es decir, las personas más sanas pueden ser más propensas a vacunarse y tener menor riesgo de sufrir el SGB) (346). Un análisis separado de la GPRD no identificó una asociación entre la vacuna y el SGB en un periodo de 9 años; solamente ocurrieron tres casos de SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la administración de la vacuna contra la influenza (347). Un tercer análisis de la GRPD indicó que el SGB estaba asociado a las enfermedades similares a la influenza recientes, pero no a la vacuna contra la influenza (<;em1>;348<;/em>;). Un metaanálisis de 39 estudios de observación de las vacunas contra la influenza estacional y pandémica del 2009 publicados entre 1981 y el 2014 reveló un riesgo relativo general para el SGB de 1.41 (95 % CI = 1.2–1.66); el riesgo fue más alto para las vacunas contra la influenza pandémica (RR: 1.84; 95 % CI = 1.36–2.5) que para las vacunas contra la influenza estacional (RR: 1.22; 95 % CI = 1.01–1.48) (349).

El riesgo estimado de SGB (en base a algunos estudios que han demostrado una asociación entre la IIV estacional y el SGB) es bajo: aproximadamente un caso adicional por cada 1 millón de personas vacunadas (<;em1>;341<;/em>;). Además, los datos de los sistemas de monitoreo de las vacunas monovalentes contra la influenza A(H1N1) del 2009 sugieren que el aumento en el riesgo de SGB  es de aproximadamente uno o dos casos adicionales por cada 1 millón de personas vacunadas, lo que resulta similar a lo observado en algunos años para la IIV estacional (350-356). Los estudios también han demostrado un aumento en el riesgo de SGB luego de la infección de la influenza, de mayor magnitud que el riesgo observado luego de la vacunación contra la influenza (<;em1>;338<;/em>;,<;em2>;357<;/em>;).

Las personas con antecedentes de SGB tienen una probabilidad significativamente mayor de experimentar el SGB que aquellas sin dichos antecedentes (<;em1>;337<;/em>;). En consecuencia, se espera que la probabilidad de experimentar SGB coincidentemente luego de la vacunación contra la influenza sea mayor en personas con antecedentes de SGB que en aquéllas que no los tienen. No se sabe si la vacunación contra la influenza en específico pueda aumentar el riesgo de la recurrencia del SGB. En 311 pacientes con SGB que respondieron una encuesta, 11 (4 %) reportaron un agravamiento de sus síntomas luego de la vacunación contra la influenza; sin embargo, algunos de estos pacientes habían recibido otras vacunas al mismo tiempo; además, los síntomas recurrentes por lo general eran leves (358). En un estudio de la base de datos de Kaiser Permanente en California del Norte entre más de 3 millones de miembros realizado en un periodo de 11 años no se identificaron casos de SGB recurrentes luego de la vacunación contra la influenza en 107 personas con un diagnóstico previo documentado de SGB, dos de las cuales habían desarrollado SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza (359).

Como medida de precaución, no se debe vacunar a las personas que no tienen riesgo alto de presentar complicaciones graves por la influenza (ver Personas con riesgos de presentar complicaciones médicas atribuibles a casos graves de influenza) y que han presentado SGB dentro de las 6 semanas luego de recibir la vacuna contra la influenza. Como alternativa a la vacunación, los médicos pueden considerar el uso de quimioprofilaxis antiviral contra la influenza para estas personas. Sin embargo, los beneficios de la vacunación contra la influenza pueden superar los riesgos para muchas personas con antecedentes de SGB y que también tienen alto riesgo de presentar complicaciones graves por la influenza.

Timerosal en viales de dosis múltiples de la IIV: el timerosal, un compuesto antibacterial que contiene mercurio, se utiliza en las preparaciones viales de dosis múltiples de la IIV para reducir la probabilidad de crecimiento bacteriano que podría ocurrir si se introducen organismos a través de la aguja o jeringa. Si bien la evidencia demuestra que no se registra un aumento en el riesgo a partir de la exposición a vacunas que contienen timerosal (360-370), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos y otras organizaciones han recomendado que se hagan esfuerzos para eliminar o reducir el contenido de timerosal en las vacunas como parte de una estrategia para reducir todas las fuentes de exposición al mercurio (360 361). La LAIV, la RIV y muchas de las demás preparaciones en jeringuilla o viales de dosis única de la IIV no contienen timerosal. Las personas a las que se les recomienda recibir la IIV pueden recibir cualquier preparación de vacuna adecuada según la edad y los factores de riesgo, dependiendo de su disponibilidad.

Vacunas contra la influenza atenuadas en virus vivos

Diseminación, contagio y estabilidad fenotípica de los virus en las LAIV: tanto los niños como los adultos vacunados con LAIV pueden diseminar los virus de la vacuna después de la vacunación, aunque en menor medida de la que ocurre típicamente con la diseminación de los virus de influenza tipo salvaje. Los estudios que evalúan la diseminación de los virus de la vacuna se basan en cultivos virales o en la detección de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de los virus de la vacuna en aspirados nasales de personas que han recibido LAIV. Un estudio de 345 participantes de 5–49 años que recibieron la LAIV3 y a quienes se les evaluó la diseminación por medio de un cultivo viral de hisopados nasales (a diario, durante los días 1–7 posteriores a la vacunación; día de por medio, durante los días 9 a 25, y en el día 28) reveló que el 30 % tenía virus detectables en las secreciones nasales obtenidos mediante hisopados nasales. La duración de la diseminación del virus y la cantidad de virus diseminados era inversamente proporcional a la edad, y la diseminación máxima ocurría dentro de los 2 días después de la vacunación. Los síntomas que se reportaron después de la vacunación (incluidos congestión nasal, dolor de cabeza y dolor de garganta) no se correlacionaban con la diseminación del virus (393). Otros estudios más pequeños han informado hallazgos similares (394,395). En un estudio abierto de 200 niños de 6 a 59 meses de edad que recibieron una dosis única de la LAIV3, se detectó la diseminación de al menos un virus de la vacuna en el cultivo en el 79 % de los niños, y esto resultó más común entre los niños más pequeños (el 89 % de los niños de 6 a 23 meses de edad, en comparación con el 69 % de los niños de 24 a 59 meses de edad) (396). La incidencia de la diseminación fue más alta el segundo día posterior a la vacunación. La duración promedio de la diseminación fue de 2.8 días (3 y 2.7 días para los grupos de niños más pequeños y más grandes, respectivamente); la diseminación detectada luego de los 11 días posteriores a la vacunación fue poco común y casi todas las instancias ocurrieron entre niños de 6 a 23 meses de edad (un grupo de edad para el que la LAIV no está aprobada). Los valores de virus diseminados estaban bajos (396). Se detectó el virus de la vacuna en secreciones nasales en uno (2 %) de 57 adultos con VIH que recibieron la LAIV3, en comparación con ninguno de 54 participantes sin VIH (397), y en tres (13 %) de 24 niños con VIH, en comparación con siete (28 %) de 25 niños sin VIH (398).

En casos aislados, los virus diseminados de las vacunas se pueden transmitir de los receptores de las vacunas a las personas sin vacunar. Sin embargo, no se han reportado enfermedades graves entre las personas sin vacunar que se hayan contagiado sin advertirlo con los virus de las vacunas. Un estudio realizado entre 197 niños de 9 a 36 meses de edad en un centro de cuidado infantil calculó la capacidad de contagio de los virus de la vacuna LAIV3 de 98 niños vacunados a otros 99 niños sin vacunar: el 80 % de los receptores de la vacuna diseminó una o más cepas del virus (duración media: 7.6 días). Se recuperó una muestra de la cepa del virus en la vacuna contra la influenza tipo B de un receptor de placebo, y se confirmó que era de un virus de los usados en la vacuna. La muestra del virus de la influenza tipo B retenía el fenotipo atenuado, adaptado al frío y sensible a la temperatura. El receptor del placebo, de quien se tomó la muestra de la cepa del virus de la vacuna contra la influenza tipo B, tenía síntomas de una enfermedad leve en las vías respiratorias superiores. En esta población, la probabilidad de trasnmisión de un virus de la vacuna después de estar en contacto cercano con un receptor de la LAIV fue del  0,58 % (95 % C=0-1.7) (399).

En los ensayos clínicos, los virus aislados de receptores de vacunas han retenido sus fenotipos atenuados. En un estudio se recolectaron especímenes de hisopados nasales y faríngeos de 17 participantes del estudio, durante 2 semanas después de haber recibido la vacuna. Se analizaron las muestras de los virus mediante varias técnicas genéticas. Todas las muestras retuvieron el genotipo LAIV3 después de duplicarse en el hospedador humano, y todas retuvieron los fenotipos adaptados al frío y sensibles a la temperatura (400). Niños:

En una prueba aleatoria publicada en el 2007, se comparó la LAIV3 con la IIV3 en niños de 6 a 59 meses (262). Los niños que han sido diagnosticados con resuello o recibieron un tratamiento médico dentro de los 42 días antes de la inscripción o tienen antecedentes de asma severa fueron excluidos. Entre los niños de 24 a 59 meses que recibieron la LAIV3, la proporción de niños que tuvo sibilancias críticas desde el punto de vista médico no fue mayor en comparación con aquellos que recibieron la vacuna IIV3. El resuello se observó con mayor frecuencia luego de la primera dosis entre los receptores más pequeños de la vacuna LAIV3 no vacunados anteriormente, principalmente aquellos menores a 12 meses de edad; la LAIV3 no está aprobada para este grupo etario. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo entre niños sin historial clínico de asma, se registró un aumento en el riesgo de casos de asma (RR: 4.1; 95 % CI = 1.3–17.9) entre los 728 niños de 18 a 35 meses que recibieron la LAIV3. De los 16 niños con casos relacionados con asma en este estudio, siete tenían antecedentes de haber padecido asma según la revisión posterior de informes médicos. Ninguno debió ser hospitalizado, y no se observó un aumento en el riesgo de casos de asma en otros grupos etarios (401).

En un subgrupo de niños sanos de entre 60 y 71 meses de una prueba clínica, se reportaron ciertos signos y síntomas después de la primera dosis con mayor frecuencia en los que recibieron la vacuna LAIV3 (n = 214) que en los que recibieron placebo (n = 95), incluyendo secreción nasal (48 % y 44 %, respectivamente), dolor de cabeza (18 % y 12 %, respectivamente), vómitos (5 % y 3 %, respectivamente) y mialgia (6 % y 4 %, respectivamente) (402). Sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En otros ensayos, los signos y síntomas notificados después de la administración de la LAIV3 incluyeron moqueo o congestión nasal (18 %–82 %), dolor de cabeza (3 %–46 %), fiebre (0 %–32 %), vómitos (3 %–17 %), dolor abdominal (2 %) y mialgia (0–21 %) (242,243,252,401,403-406). Estos síntomas estaban asociados más a menudo con la primera dosis y eran espontáneos. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo que se llevó a cabo en 9 689 niños de 1 a 17 años que evaluó los resultados especificados previamente en los que recibieron atención médica durante los 42 días posteriores a la vacunación, la vacuna LAIV3 se asoció a un aumento en el riesgo de asma, infección de las vías respiratorias superiores, dolor musculoesquelético, otitis media con derrame y adenitis/adenopatía. En este estudio, la tasa de reacciones adversas graves fue del 0,2 % en los pacientes a los que se administró placebo y LAIV3; los investigadores del estudio consideraron que ninguno de estas reacciones adversas graves está relacionada con la administración de la vacuna (401).

Se llevó a cabo un ensayo abierto de campo entre aproximadamente 11 000 niños de 18 meses a 18 años de edad en el que se administraron 18 780 dosis de la LAIV3 entre 1998–2002. En niños entre 18 meses y 4 años, no se notificó ningún aumento en las consultas por asma en los 0–15 días posteriores a la vacunación en comparación con el periodo previo a la vacunación. Se notificó un importante aumento en casos de asma 15 a 42 días después de la vacunación, pero solo en el 1.º año de vacunación (407). Más tarde, esta prueba evaluó la seguridad de la vacuna LAIV3 en 2 196 niños de 18 meses a 18 años de edad con antecedentes de resuello intermitente que eran sanos. Entre estos niños, no se registró mayor riesgo por enfermedades respiratorias agudas con atención médica, incluidos casos de asma grave durante 0–14 o 0–42 días después de la administración de la LAIV3, en comparación con los periodos de referencia previos y posteriores a la vacunación (408).

En una prueba aleatoria publicada en el 2007, se comparó la LAIV3 con la IIV3 en niños de 6 a 59 meses (262). Los niños que han sido diagnosticados con resuello o recibieron un tratamiento médico dentro de los 42 días antes de la inscripción o tienen antecedentes de asma severa fueron excluidos. Entre los niños de 24 a 59 meses que recibieron la LAIV3, la proporción de niños que tuvo sibilancias críticas desde el punto de vista médico no fue mayor en comparación con aquellos que recibieron la vacuna IIV3. El resuello se observó con mayor frecuencia luego de la primera dosis entre los receptores más pequeños de la vacuna LAIV3 no vacunados anteriormente, principalmente aquellos menores a 12 meses de edad; la LAIV3 no está aprobada para este grupo etario. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo entre niños sin historial clínico de asma, se registró un aumento en el riesgo de casos de asma (RR: 4.1; 95 % CI = 1.3–17.9) entre los 728 niños de 18 a 35 meses que recibieron la LAIV3. De los 16 niños con casos relacionados con asma en este estudio, siete tenían antecedentes de haber padecido asma según la revisión posterior de informes médicos. Ninguno debió ser hospitalizado, y no se observó un aumento en el riesgo de casos de asma en otros grupos etarios (401).

Adultos: en una prueba clínica entre un subgrupo de adultos sanos de entre 18 y 49 años, los signos y síntomas registrados con mayor frecuencia (p<0.05; prueba exacta de Fisher) entre los pacientes que recibieron LAIV3 (n = 2,548) que en los pacientes a los que se les administró placebo (n = 1,290) dentro de los 7 días después de cada dosis incluyeron tos (14 % y 10 %), secreción nasal (44 % y 27 %), dolor de garganta (27 % y 16 %, respectivamente), escalofríos (89 % y 6 %) y cansancio/debilidad (25 % y 21 %) (402). Una revisión de 460 informes al VAERS después de la distribución de aproximadamente 2.5 millones de dosis de la LAIV3 durante las temporadas de influenza 2003–04 y 2004–05 no arrojó ningún problema nuevo de seguridad con relación a la seguridad (409). Pocos informes del VAERS (9 %) describieron reacciones adversas graves; los casos de problemas respiratorios fueron las condiciones médicas más comunes que se reportaron.

Personas con alto riesgo de presentar complicaciones por la influenza: existe información limitada que evalúa la seguridad del uso de la vacuna LAIV para ciertos grupos con mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza. La LAIV3 fue bien tolerada por adultos de 65 años de edad o más con condiciones médicas crónicas (412). En un estudio realizado a 57 personas con el VIH de entre 18 y 58 años de edad, con un recuento de células CD4+ de 200 células o más/µL que recibieron la LAIV3, no se notificaron reacciones adversas graves atribuibles a la vacuna durante un periodo de seguimiento de 1 mes (397). Del mismo modo, otro estudio reveló que no hay una diferencia considerable en la frecuencia de reacciones adversas o la propagación viral entre 24 niños con el VIH de 1 a 8 años de edad con terapia antirretroviral efectiva que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con 25 niños no infectados por el VIH que recibieron la LAIV3 (398). En un estudio que compara la inmunogenia y la diseminación de la LAIV4 entre 46 personas infectadas por el VIH (recuento de células CD4+ >200 células/µL) y 56 personas sin el VIH de 2 a 25 años de edad, las reacciones adversas fueron similares entre ambos grupos. La propagación del virus de la vacuna fue algo más frecuente entre las personas con el VIH, 67 % de las cuales propagó un virus de la vacuna hasta 14–21 días después de la vacunación, en comparación con el 50 % de los participantes sin el VIH (p = 0.14) (413).

Entre los 27 informes del VAERS que contemplan la administración accidental de la LAIV3 en mujeres embarazadas durante 1990–2009, no se observaron patrones inusuales de resultados en la madre ni en el feto (318); de los 138 informes que integran una base de datos de reclamaciones de seguro de salud, todos los resultados ocurrieron con una tasa similar a los resultados observados en mujeres no vacunadas (414). Estos hallazgos sugieren que las personas que tienen mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza con una exposición accidental a la vacuna LAIV no presentarán reacciones adversas de importancia ni una propagación prolongada del virus según lo esperado y que las personas que estén en contacto con personas con alto riesgo de presentar complicaciones por la influenza deben recibir la vacuna LAIV.

Para niños y adultos con condiciones médicas crónicas que impliquen un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza, son limitados los datos sobre la seguridad relativa de las vacunas LAIV y IIV. Se recopilaron datos sobre seguridad de 1 940 niños de 2 a 5 años con asma o sibilancias previas a partir de dos ensayos aleatorios y multinacionales de las vacunas LAIV3 e IIV3 (415). Los resultados demostraron que el resuello, la enfermedad en las vías respiratorias inferiores y la hospitalización no se incrementaron de manera sustancial entre los niños que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con la vacuna IIV3; sin embargo, se observó un aumento en la prevalencia de la rinorrea (8,1 % LAIV versus 3,1 % IIV3; p = 0) y la irritabilidad (2 % versus 0,3 %, p = 0.04) entre quienes recibieron la vacuna LAIV3. Un estudio de las vacunas LAIV e IIV3 en niños de 6 a 17 años de edad con asma reveló que no existe una diferencia significativa en los casos de sibilancias luego de recibir la vacuna LAIV3 (264). Los datos disponibles no son suficientes para determinar el nivel de gravedad del asma para el que no sería aconsejable la administración de la vacuna LAIV.

Vacuna recombinada contra la influenza

La vacuna RIV, hoy disponible como vacuna trivalente (RIV3), ha estado disponible en los Estados Unidos desde la temporada 2013–14. En los estudios previos a la concesión de licencias, la reacción más frecuente en el lugar de la inyección (notificada en ≥10 % de las personas vacunadas) fue dolor (37 % entre personas de 18 a 49 años; 32 % entre personas de 50 a 64 años, y 19 % entre personas de ≥65 años); las reacciones sistémicas más notificadas fueron dolor de cabeza (15 %, 17 % y 10 %, respectivamente), fatiga (15 %, 13 % y 13 %, respectivamente) y mialgia (11 % entre personas de 18 a 49 años y 11 % entre personas de 50 a 64 años) (273). Se reportaron reacciones como dolor local y sensibilidad más frecuentes con la RIV3 que con el placebo; sin embargo, la mayoría de las reacciones posteriores a la administración de la RIV3 fueron clasificadas como leves. Al ser una vacuna relativamente nueva, hay pocos datos disponibles sobre la seguridad posterior a la comercialización para la RIV3.