Cómo se miden la eficacia teórica y la eficacia real de la vacuna contra la influenza

Preguntas y respuestas

¿Cómo medimos la eficacia de las vacunas contra la influenza?

Se utilizan dos tipos de estudios para determinar lo efectivas que son las vacunas contra la influenza: ensayos controlados aleatorizados y estudios de observación. Ambos estudios se describen a continuación.

Ensayos controlados aleatorios (RCT)

Un ensayo controlado aleatorizado (o RCT, por sus siglas en inglés) compara los resultados en dos grupos de voluntarios asignados de manera aleatoria para recibir una vacuna o un placebo (un placebo se parece a la vacuna, pero no contiene ninguna vacuna; a menudo, se utiliza una vacuna inyectable de solución salina). Los RCT miden la eficacia de la vacuna. En este caso, la eficacia de la vacuna se refiere a la reducción porcentual de la frecuencia en que ocurren casos de influenza entre las personas vacunadas en comparación con las personas que recibieron placebo (es decir, las personas no vacunadas). Los RCT suelen realizarse en condiciones ideales en las que se monitorea el almacenamiento y administración de la vacuna, y los participantes suelen estar en buen estado de salud o se los selecciona según un estado de salud específico. El RCT minimiza el sesgo que podría derivar en resultados del estudio inválidos. El sesgo es un error sistemático involuntario en la forma en que los investigadores seleccionan los participantes del estudio, miden los resultados o analizan los datos que pueden conducir a resultados inexactos. Un RTC suele realizarse mediante métodos de doble ocultación, lo que significa que ni los voluntarios del estudio ni los investigadores saben si los participantes han recibido la vacuna o un placebo. Las autoridades nacionales de regulación, como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, exigen que se realicen los RCT y que demuestren los beneficios en materia de protección de una nueva vacuna antes de que la vacuna sea aprobada y reciba la licencia para ser usada de manera habitual.

Estudios de observación

Existen varios tipos de estudios de observación, que incluyen estudios de cohorte y estudios de casos y controles. Los estudios de observación miden la eficacia real de la vacuna contra la influenza. La eficacia real de la vacuna indica qué tan bien funcionan las vacunas contra la influenza en diferentes grupos de personas, en diferentes entornos y en diferentes condiciones del mundo real (a diferencia de los RTC o "ensayos clínicos"). La eficacia real de las vacunas se mide al comparar con qué frecuencia contraen influenza las personas del grupo de vacunados y las personas del grupo de no vacunados.

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¿En qué se diferencian los estudios de eficacia real de las vacunas de los estudios de eficacia teórica de las vacunas?

De acuerdo con lo definido anteriormente, la eficacia teórica de la vacuna se determina mediante los RCT, los cuales suelen ser ensayos clínicos. La eficacia real de las vacunas mide cuán bien funciona una vacuna en condiciones reales. Las diferencias en las condiciones reales en comparación con las condiciones estrictamente controladas de los ensayos clínicos pueden influir en la eficacia de la vacuna. Los estudios de eficacia real de la vacuna pueden:

  • Utilizarse para determinar si las personas con mayor riesgo de enfermarse gravemente (a menudo excluidos de los ensayos clínicos/RCT) responden de modo diferente a la vacuna.
  • Determinar si los diferentes virus de la influenza que están en circulación y continúan evolucionando en condiciones reales afectan el rendimiento de las vacunas.
  • Llevarse a cabo para tener en cuenta cómo las posibles diferencias en los cronogramas de dosificación de las vacunas o almacenamiento y manipulación de las vacunas podrían incidir en el rendimiento de la vacuna ya que los requisitos de los cronogramas de dosificación de las vacunas o almacenamiento y manipulación de la vacuna podrían no respetarse tan estrictamente en condiciones reales como sí sucede en los ensayos clínicos.

Los resultados de los estudios de la eficacia real de la vacuna están sujetos a posibles sesgos que no ocurren en los estudios de eficacia teórica de la vacuna, como la confusión y el sesgo de selección, razón por la cual la aprobación de las vacunas depende de los datos recopilados en los RCT.

Una vez que una vacuna contra la influenza ha sido aprobada por la FDA, las recomendaciones para su uso "rutinario" (habitual) generalmente están a cargo del Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP) de los CDC. Por ejemplo, el ACIP recomienda la vacunación anual contra la influenza para todos los residentes de los EE. UU. de 6 meses de edad o más, con raras excepciones. Las "recomendaciones universales para el uso de las vacunas" presentan retos éticos al realizar RCT en los que se asignan personas a un grupo que recibirá un placebo, lo que podría ponerlas en riesgo de sufrir complicaciones graves por la influenza. Además, los estudios de observación a menudo son la única opción disponible para medir la eficacia de la vacuna en relación con resultados de la influenza más graves y menos frecuentes, como la hospitalización.

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¿Qué factores pueden afectar los resultados de los estudios de eficacia teórica y eficacia real de la vacuna contra la influenza?

La medición de la eficacia teórica y eficacia real de las vacunas contra la influenza puede verse afectada por factores relacionados con los virus y los organismos hospedadores, además de por el tipo de estudio utilizado. Por lo tanto, las estimaciones puntuales sobre la eficacia teórica/real de la vacuna han variado entre los estudios publicados.

Factores asociados a los virus

Los factores asociados a los virus se refieren a la similitud entre el virus de la vacuna y los virus en circulación. (Más información disponible en Cómo puede mutar el virus de la influenza: variaciones menores y mayores.) La protección de la vacunación puede ser menor cuando los virus en circulación son muy diferentes de los virus de la vacuna. Sin embargo, en las últimas temporadas en las que sucedió esto, la vacuna ha ofrecido una reducción del riesgo de alrededor del 30 % o menos [1-6]. Cuando los virus de la influenza en circulación varían de forma leve o moderada con respecto a la vacuna, es posible que las personas aún reciban algo de protección de la vacunación; además, si hay una buena coincidencia con otros virus de la influenza en circulación, en general la vacuna podría aportar beneficios de protección.

Factores asociados al organismo hospedador

Los factores relacionados con el organismo hospedador se refieren a las características de la persona vacunada, que incluyen entre otros, la edad, las afecciones subyacentes y otras condiciones, los antecedentes de infecciones previas por influenza y las vacunaciones anteriores contra la influenza. Todos estos factores pueden incidir en la eficacia de las vacunas.

Factores asociados al diseño del estudio

Los RTC ofrecen los resultados más confiables porque son menos susceptibles a los sesgos, entre ellos la confusión y el sesgo de selección. No obstante, como se menciona más arriba, los RTC pueden ser difíciles de llevar a cabo cuando se recomienda la vacunación a una población determinada o ante resultados más graves que son menos frecuentes, dada la gran cantidad de personas que se debería incluir en los controles aleatorios. Existen varios diseños de estudios de observación; sin embargo, muchos programas de evaluación de las vacunas contra la influenza actualmente utilizan el diseño de prueba negativa. En el diseño de prueba negativa, se inscribe a las personas que buscan atención médica por una enfermedad respiratoria aguda en entornos de servicios de salud (como clínicas para pacientes ambulatorios, clínicas de atención de urgencias, departamentos de emergencias o entornos de pacientes hospitalizados) y se recopila información acerca del estado de vacunación contra la influenza de los pacientes. Todos los participantes de los estudios de diseño de prueba negativa son sometidos a una prueba de detección de la influenza altamente específica y sensible a la infección por el virus de la influenza, como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés). La relación entre personas vacunadas y no vacunadas (es decir, las probabilidades de la vacunación contra la influenza) se compara con los pacientes con y sin influenza confirmada en laboratorio. De este modo, los estudios de diseño de prueba negativa calculan la eficacia de las vacunas al comparar las tasas de vacunación entre personas con influenza confirmada (también denominadas "casos") en comparación con personas con enfermedades similares que no tienen influenza (también denominadas "controles") según pruebas de laboratorio. El diseño de prueba negativa reduce el sesgo de selección debido al comportamiento de búsqueda de atención médica. También se han utilizado otros estudios de observación para calcular la eficacia de las vacunas contra la influenza.

Factores relacionados con la medición específica frente a resultados no específicos

Tanto para los RCT como para los estudios de observación, es importante la especificidad del resultado que se obtiene en el estudio. Los resultados no específicos, como las hospitalizaciones por neumonía o las enfermedades similares a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés), pueden ser provocadas por infecciones por el virus de la influenza o infecciones por otros virus y bacterias. Las estimaciones de la eficacia teórica/real de las vacunas para resultados no específicos suelen ser más bajas que las estimaciones realizadas para resultados más específicos, en función de la proporción del resultado medido que pueda atribuirse a la influenza. Por ejemplo, un estudio realizado entre adultos sanos descubrió que la vacuna inactivada contra la influenza (es decir, la vacuna inyectable contra la influenza) tuvo una eficacia del 86 % contra la influenza confirmada en laboratorio, pero solo del 10 % contra todas las enfermedades respiratorias en la misma población y temporada [7]. Las infecciones por el virus de la influenza confirmadas en laboratorio, mediante RT-PCR o cultivo viral, suelen ser los resultados más específicos arrojados por los estudios de eficacia teórica/real de las vacunas.

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¿Por qué hay tantos resultados diferentes en cuanto a los estudios de eficacia de la vacuna?

Los estudios sobre la eficacia de la vacuna que miden diferentes resultados se realizan para entender mejor los distintos tipos de beneficios que ofrece la vacunación.  En una situación ideal, los investigadores de salud pública desean evaluar los beneficios de la vacunación contra la enfermedad de gravedad variada. Para ello, evalúan la eficacia de las vacunas contra la influenza para prevenir la enfermedad que resulta en una consulta al médico, o la enfermedad que resulta en la hospitalización, el ingreso en la UCI e incluso la muerte asociada a la influenza. Debido a que las estimaciones sobre la eficacia de la vacuna pueden variar según el resultado que se mide (además de la temporada, la población en estudio y otros factores), los resultados deben compararse entre estudios que utilizan el mismo resultado para estimar la eficacia de la vacuna.

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¿Puede describir los posibles sesgos que deben considerarse en los estudios de observación que miden la eficacia de la vacuna?

Los resultados de los estudios de observación tienen más probabilidades de verse afectados por distintas formas de sesgo (vea la definición más arriba) que los resultados de los estudios RCT. Por lo tanto, los resultados de los estudios de observación pueden ser más difíciles de interpretar. Es posible reducir el sesgo mediante cuidadosos diseños de estudio y el análisis de los datos recopilados. Los estudios de observación de la eficacia de las vacunas contra la influenza están sujetos, al menos, a tres formas de sesgo: confusión, sesgo de selección y sesgo de información.

La confusión ocurre cuando el efecto de la vacunación sobre el riesgo del resultado de interés (p. ej., hospitalizaciones por la influenza confirmadas a través de pruebas) es distorsionado por otros factores relacionados tanto con la vacunación (la exposición) como con el resultado. En los RCT, los factores asociados a la exposición y los resultados están distribuidos de manera uniforme entre los grupos vacunados y no vacunados. Esto no siempre sucede en los estudios de observación. Por ejemplo, las afecciones crónicas pueden confundir la asociación entre la vacunación contra la influenza y la hospitalización por influenza en los estudios de observación. Las afecciones crónicas aumentan el riesgo de hospitalización por influenza y la vacunación suele ser más frecuente entre las personas con afecciones crónicas. Por lo tanto, la presencia de una afección médica crónica en un participante del estudio es un posible factor de confusión que debería considerarse en el análisis. Este es un ejemplo de confusión por indicación porque aquellas personas que corren mayor riesgo de presentar el resultado que se intenta medir (es decir, hospitalización por la influenza) son el objetivo de vacunación y, por lo tanto, tienen mayor probabilidad de recibir una vacuna contra la influenza que las personas que no presentan ninguna afección crónica. No realizar ajustes según los factores de confusión puede distorsionar el cálculo de eficacia de las vacunas y ofrecer una estimación mayor o menor a la real. En un ejemplo dado, el cálculo de eficacia de la vacuna podría tener un sesgo inferior o hacia una eficacia más baja.

El sesgo de selección ocurre cuando las personas que presentan el resultado que el estudio intenta medir (es decir, infección por el virus de la influenza) difieren de las personas que no presentan el resultado. En los estudios de observación de la eficacia de las vacunas contra la influenza, las personas con o sin influenza pueden presentar probabilidades diferentes de estar vacunadas, y esto puede sesgar el cálculo de eficacia de las vacunas. Por ejemplo, las personas que consultan a su proveedor de atención médica en entornos para pacientes ambulatorios (p. ej., consultorios y clínicas de atención de urgencias) pueden tener más probabilidades de estar vacunadas que las personas que no acuden a un proveedor de servicios de salud con tanta frecuencia. Si los controles se seleccionan de una población diferente a la de los casos (p. ej., los casos derivan de una clínica y los controles, de una muestra de la comunidad) con diferentes comportamientos relacionados con la búsqueda de atención médica, puede introducirse un sesgo de selección asociado a la búsqueda de atención médica (y la probabilidad de vacunación). El diseño de estudio de prueba negativa minimiza el sesgo de selección relacionado con la búsqueda de atención médica al inscribir a pacientes que buscan atención médica por una enfermedad respiratoria. El diseño de este estudio se utiliza en muchos estudios a nivel mundial, incluidas las redes financiadas por los CDC que calculan la eficacia de la vacuna.

El sesgo de información se da cuando las exposiciones o los resultados se basan en diferentes fuentes de información para personas con y sin la enfermedad en cuestión. Por ejemplo, si los investigadores obtienen información sobre la vacunación de niños contra la influenza a partir de los registros de vacunación, pero les preguntan a los padres de niños sin influenza si el menor fue vacunado, esta diferencia en los procedimientos de recolección de datos podría sesgar los resultados del estudio.

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¿Qué son las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza de la eficacia de la vacuna?

Los CDC suelen presentar la eficacia de la vacuna contra la influenza (EV) como una estimación puntual; por ejemplo, 60 %. Esta estimación puntual representa la disminución en riesgo que provee la vacuna contra la influenza. Los estudios sobre la eficacia de la vacuna realizados por los CDC  miden diferentes resultados. Por ejemplo, los resultados medidos pueden incluir los casos de influenza confirmados por laboratorio (que llevan a la consulta médica), las hospitalizaciones o los ingresos en la unidad de cuidados intensivos (UCI). En este caso, una estimación puntual de la EV del 60 % significa que lla vacuna contra la influenza disminuye en promedio un 60 % el riesgo de que una persona tenga influenza.

Además de la estimación puntual de la EV, los CDC también proporcionan un "intervalo de confianza" (IC) de esta estimación puntual; por ejemplo, 60 % (95 % IC: 50 %-50 %). El intervalo de confianza ofrece un margen más bajo para la estimación de la EV (por ej., 50 %) como también un margen más alto (por ej., 70 %). Una manera de entender un intervalo de confianza del 95 % es esta: si los CDC repitieran este estudio 100 veces, 95 veces de 100, el intervalo de confianza incluiría el valor real de la EV. Otra forma de verlo es que hay un 95 % de posibilidades de que la EV real esté dentro del rango descrito por el intervalo de confianza. Es decir que aún queda la posibilidad de que cinco de cada 100 veces (una probabilidad del 5 %) el valor real de la EV esté fuera del intervalo de confianza del 95 %.

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¿Por qué los intervalos de confianza son importantes para comprender la eficacia de la vacuna contra la influenza?

Los intervalos de confianza son importantes porque brindan el marco para comprender la precisión o exactitud de una estimación puntual de EV. Mientras más amplio es el intervalo de confianza, menos precisa es la estimación puntual de la eficacia de la vacuna. Tomemos como ejemplo una estimación puntual de la EV del 60 %. Si el intervalo de confianza de esta estimación puntual es del 50 % al 70 %, entonces podemos estar más seguros de que la protección que brinda la vacuna contra la influenza es de aproximadamente el 60 % en comparación con un intervalo de confianza del 10 % y el 90 %. Además, si un intervalo de confianza incluye cero, por ejemplo, (-20 % a 60 %), entonces la estimación puntual de la EV que se calculó "no es estadísticamente significativa". Hay que ser precavido al interpretar estimaciones de EV que no son estadísticamente significativas ya que esos resultados no pueden descartar la posibilidad de que la eficacia de la vacuna sea de cero (por ej., sin protección). La amplitud del intervalo de confianza está relacionada con la cantidad de participantes en el estudio, y es por eso que los estudios que arrojan estimaciones de EV más precisas (y por consiguiente, tienen un intervalo de confianza más ajustado) por lo general incluyen una gran cantidad de participantes. Cuando la eficacia de la vacuna es baja, se necesita una muestra de mayor tamaño para detectar una estimación estadísticamente significativa.

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¿Cómo monitorean los CDC la eficacia de la vacuna?

Los CDC han estado trabajando con investigadores en universidades y hospitales desde la temporada de influenza 2003-2004 para determinar la eficacia de la vacuna a través de estudios de observación mediante la utilización de resultados de casos de influenza confirmados por laboratorio. Los estudios de los CDC se llevan a cabo en sitios a lo largo de los Estados Unidos y entre diferentes grupos de edad para obtener información más representativa.

Durante los últimos años, los CDC realizaron estudios sobre la EV a través de varias redes de eficacia de la vacuna. Hay más información disponible sobre los estudios y las redes de eficacia de la vacuna de los CDC en Redes de eficacia de la vacuna contra la influenza de los CDC.

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  1. Price AM, Flannery B, Talbot HK, et al. Influenza vaccine effectiveness against influenza a(h3n2)-related illness in the United States during the 2021-2022 influenza season. Clinical Infectious Diseases. 2022. doi:10.11/cid/ciac941
  2. Tenforde MW, Kondor RJG, Chung JR, et al. Effect of Antigenic Drift on Influenza Vaccine Effectiveness in the United States-2019-2020. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4244-e4250. doi:10.11/cid/ciaa1884
  3. Tenforde MW, Talbot HK, Trabue CH, et al. Influenza Vaccine Effectiveness Against Hospitalization in the United States, 2019-2020. J Infect Dis. 2021;224(5):813-820. doi:10.11/infdis/jiaa800
  4. Campbell AP, Ogokeh C, Weinberg GA, et al. Effect of Vaccination on Preventing Influenza-Associated Hospitalizations Among Children During a Severe Season Associated With B/Victoria Viruses, 2019-2020. Clin Infect Dis. 2021;73(4):e947-e954. doi:10.11/cid/ciab060
  5. Flannery B, Kondor RJG, Chung JR, et al. Spread of Antigenically Drifted Influenza A(H3N2) Viruses and Vaccine Effectiveness in the United States During the 2018-2019 Season. J Infect Dis. 2020;221(1):8-15. doi:10.11/infdis/jiz543
  6. Kim SS, Naioti EA, Halasa NB, et al. Vaccine effectiveness against influenza hospitalization and emergency department visits in 2 A(H3N2) dominant influenza seasons among children <18 years old-new vaccine surveillance network 2016-2017 and 2017-2018. J Infect Dis. 2022;226(1):91-96. doi:10.11/infdis/jiab624
  7. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti WJ, Cox NJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A, Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA. 2000;284(13):1655-63

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