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Efectividad de la vacuna contra la influenza: Preguntas y respuestas para profesionales de la salud

¿Cómo medimos qué tan bien funcionan las vacunas contra la influenza?

Se utilizan dos tipos de estudios generales para determinar cuán efectivas son las vacunas contra la influenza: ensayos controlados y aleatorizados, y estudios de observación. Ambos estudios se describen a continuación.

Ensayos controlados y aleatorizados (RCT)

El primer tipo de estudio se denomina ensayo controlado y aleatorizado (RCT por sus siglas en inglés). En un RCT, los voluntarios se asignan al azar para recibir una vacuna contra la influenza o un placebo (por ej., una vacuna inyectable de solución salina). La eficacia de la vacuna se mide comparando la frecuencia de la influenza en los grupos que se vacunaron y los que no se vacunaron (placebo). El RCT minimiza el sesgo que podría derivar en resultados del estudio inválidos. El sesgo es un error sistemático involuntario en la forma en que los investigadores seleccionan los participantes del estudio, miden los resultados o analizan los datos que pueden conducir a resultados inexactos. En un RCT, la asignación de vacunas generalmente se hace con enmascaramiento doble, lo que significa que ni los voluntarios del estudio ni los investigadores saben si una determinada persona ha recibido la vacuna o un placebo. Las autoridades nacionales de regulación, como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en los EE. UU., exigen que se realicen los RCT y que demuestren los beneficios en materia de protección de una nueva vacuna antes de que la vacuna reciba la licencia para ser usada de forma rutinaria. No obstante, algunas vacunas obtienen la licencia con base en los RCT que utilizan la respuesta de anticuerpos a la vacuna según se observó en el laboratorio, en lugar de considerar las disminuciones de casos de influenza entre las personas que se vacunaron.

Estudios de observación

El segundo tipo de estudio se trata de un estudio de observación. Existen varios tipos de estudios de observación, que incluyen estudios de cohorte y estudios de casos y controles. Los estudios de observación evalúan cuán eficaz son las vacunas contra la influenza al comparar los casos de influenza entre las personas que se vacunaron en comparación con las que no se vacunaron. La efectividad de la vacuna es la disminución porcentual en la frecuencia en que ocurre la influenza entre las personas vacunadas en comparación con las que no se vacunaron; por lo general, con ajustes debido a ciertos factores (como la presencia de afecciones crónicas) que están relacionados con la enfermedad en sí y con la vacunación. (Ver más abajo para más detalles).

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¿En qué se diferencian los estudios de efectividad de las vacunas de los estudios de eficacia de las vacunas?

El término eficacia de la vacuna hace referencia a la protección de la vacuna medida en los RCT normalmente bajo condiciones óptimas en que el almacenamiento y la distribución de las vacunas son monitoreados y los participantes son generalmente sanos. Efectividad de la vacuna hace referencia a la protección que brinda la vacuna según se midió en los estudios de observación que incluyen personas con afecciones médicas subyacentes que han estado recibiendo vacunas de parte de diferentes proveedores de atención médica bajo condiciones reales.

Una vez que una vacuna contra la influenza ha sido autorizada por la FDA, las recomendaciones para su uso rutinario generalmente están a cargo del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC. Por ejemplo, actualmente el ACIP recomienda la vacunación anual contra la influenza para todos los residentes estadounidenses mayores de 6 meses. Estas recomendaciones universales acerca de la vacuna hacen que sea poco ético realizar RCT controlados con placebo, puesto que asignar a las personas a un grupo placebo podría ponerlas en riesgo de presentar complicaciones graves por la influenza. Además, los estudios de observación a menudo son la única opción disponible para determinar la efectividad de la vacuna contra resultados de la influenza más graves y menos comunes como la hospitalización.

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¿Qué factores pueden afectar los resultados de los estudios de eficacia y efectividad de la vacuna contra la influenza?

La determinación de la eficacia y efectividad de la vacuna contra la influenza puede estar afectada por factores como los virus y los organismo hospedadores como también por la metodología de estudio que se aplique. Por lo tanto, las estimaciones puntuales sobre la eficacia/efectividad de la vacuna han variado entre los estudios publicados.

Factores asociados a los virus

Los beneficios en materia de protección de la vacuna contra la influenza son por lo general muchos menos durante las temporadas de influenza en que la mayoría de los virus en circulación difieren de los virus de la influenza que se utilizaron para fabricar las vacunas. Los virus de la influenza cambian constantemente mediante un proceso natural conocido como variación antigénica. (Para obtener más información, consulte Cómo puede mutar el virus de la influenza: variaciones menores y mayores). Sin embargo, el grado de variación antigénica menor y la frecuencia de los derivados en circulación pueden variar en cada uno de los tres o cuatro virus que se incluyen en la vacuna contra la influenza estacional. Entonces, incluso cuando los virus de la influenza en circulación varían leve o moderadamente con respecto a la vacuna, es posible que las personas aún reciban algo de protección de la vacunación; y si hay una buena coincidencia con otros virus de la influenza en circulación, en general la vacuna podría aportar beneficios de protección.

Factores asociados al organismo hospedador

Además de los factores relacionados con los virus, otros factores asociados al organismo hospedador (como la edad, las afecciones médicas subyacentes, los antecedentes de infecciones previas y las vacunaciones anteriores) pueden afectar los beneficios que aporta la vacunación.

Factores asociados al diseño del estudio

Los expertos consideran que los RCT tienen el mejor diseño porque son menos susceptibles a los sesgos. Sin embargo, como se explicó arriba, estos estudios no pueden realizarse cuando se recomienda la vacunación a una población y además es muy difícil completarlos por los resultados más graves aunque son menos comunes. Existen varios diseños de estudios de observación pero muchos programas actuales usan el diseño de control de casos y prueba negativa. En el diseño de prueba negativa, la inscripción de las personas que buscan atención médica por una enfermedad respiratoria grave se hace en entornos de atención médica ambulatorios (como clínicas para pacientes externos, clínicas de atención urgente y departamento de emergencia) y se recopila información acerca del estado de la vacunación de los pacientes. A todos los participantes se les hace la prueba para la influenza; se trata de una prueba sensible y sumamente específica para la infección por el virus de la influenza, como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). La relación entre personas vacunadas y no vacunadas (es decir, las probabilidades de la vacunación contra la influenza) luego se compara con los pacientes con y sin influenza confirmada en laboratorio. El diseño de prueba negativa elimina el sesgo de selección debido a comportamientos relacionados con la búsqueda de atención médica. Además del diseño de prueba negativa, hay otros diseños de estudios de observación que se han utilizado para calcular la efectividad de la vacuna.

Factores relacionados con la medición específica frente a resultados no específicos

Tanto para los RCT como para los estudios de observación, es importante la especificidad del resultado que se obtiene en el estudio. Los resultados no específicos, como las hospitalizaciones por neumonía o la enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés) pueden asociarse a las infecciones por el virus de la influenza como también a las infecciones por otros virus y bacterias. Los cálculos sobre la eficacia/efectividad de la vacuna contra los resultados no específicos son normalmente más bajos, según qué proporción de los resultados obtenidos se atribuye a la influenza. Por ejemplo: un estudio realizado entre adultos sanos descubrió que la vacuna inactivada contra la influenza (es decir, la vacuna inyectable contra la influenza) tuvo una efectividad del 86% contra la influenza confirmada en laboratorio, pero solo del 10% contra todas las enfermedades respiratorias en algunas poblaciones y temporadas[1]. Las infecciones por el virus de la influenza confirmadas en laboratorio, mediante RT-PCR o cultivo viral, son por lo general los resultados más específicos arrojados por los estudios de eficacia/efectividad de la vacuna.

Los ensayos serológicos para detectar la infección por el virus de la influenza (es decir, los que requieren un aumento cuádruple en los títulos de anticuerpos contra los virus de la influenza detectados a partir de pares de suero) a menudo se utilizaban en estudios sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza anteriores que tenían como objetivo detectar infecciones por el virus de la influenza antes de completar pruebas más precisas, como la RT-PCR, y que tenían una mayor disponibilidad. El problema con los estudios sobre la efectividad de la vacuna, que utilizan la serología para detectar la infección por el virus de la influenza, es que la vacunación eleva los niveles de anticuerpos de forma similar a como lo hace la infección. Es posible que no se hayan detectado las nuevas infecciones por el virus de la influenza en una persona vacunada debido a que el nivel de anticuerpos ya es elevado y no se produce un aumento cuádruple. Por lo tanto, los métodos de prueba serológicos pueden dar como resultado cálculos de efectividad de la vacuna (EV) sesgados que inflan la EV.

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¿Puede describir las condiciones que son importantes considerar en los estudios de observación que evalúan la efectividad de la vacuna?

Los estudios de observación están sujetos a varias formas de sesgo (ver la definición arriba) , más que los RTC. Por lo tanto, es importante que se minimice el sesgo con el diseño del estudio o se ajuste en el análisis. Los estudios de observación sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza puesen estar sujetos a tres formas de sesgo: confusión, sesgo de selección y sesgo de información.

La confusión ocurre cuando el efecto de la vacunación con respecto al riesgo de presentar la variable en investigación (por ej., las hospitalizaciones relacionadas con la influenza confirmadas mediante RT-PCR) es distorsionado por otro factor asociado a la vacunación (exposición) y la variable. En los RCT, se espera que los factores de confusión estén distribuidos uniformemente entre los grupos vacunados y no vacunados. Esto no aplica a los estudios de observación. Por ejemplo, las afecciones crónicas pueden confundir la asociación entre la vacunación contra la influenza y las hospitalizaciones a causa de la influenza en los estudios de observación. Las afecciones crónicas aumentan el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con la influenza y la cobertura de vacunación a menudo es mayor entre las personas con afecciones crónicas. Por lo tanto, la presencia de una afección médica crónica en un participante del estudio es un posible factor de confusión que debería considerarse en el análisis. Este es un ejemplo de confusión por indicación porque aquellas personas que corren mayor riesgo de presentar la variable en investigación (es decir, hospitalización asociada a la influenza) son el objetivo de vacunación y, a su vez, tienen mayor probabilidad de recibir una vacuna contra la influenza que las personas que no presentan ninguna afección médica crónica. No ajustar los factores de confusión podría distorsionar el cálculo de efectividad de la vacuna, dando un resultado muy alejado al real. En un ejemplo dado, el cálculo de efectividad de la vacuna podría tener un sesgo inferior o hacia una efectividad más baja.

El sesgo de selección se da cuando las personas con la variable que es el objeto del estudio (es decir, la infección por el virus de la influenza) difieren de las personas que no presentan esta variable. En los estudios de observación sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza, las personas con o sin influenza pueden presentar diferentes probabilidades de ser vacunadas; y esto puede sesgar el cálculo de la efectividad de la vacuna. Por ejemplo, las personas que visitan a su proveedor de servicios de salud en entornos para pacientes externos (por ej.: clínicas y atención urgente) tienen mayores probabilidades ser vacunadas que las personas que no concurren a un proveedor en búsqueda de atención médica. Si los controles se seleccionan de una población diferente a la de los casos (por ej., los casos derivan de una clínica y los controles, de una muestra de la comunidad) con diferentes comportamientos relacionados con la búsqueda de atención médica, el sesgo de selección asociado a la búsqueda de atención médica (y la probabilidad de vacunación) pueden ser diferentes. El diseño de estudio de prueba negativa minimiza el sesgo de selección relacionado con la búsqueda de atención médica al inscribir a pacientes que buscan atención médica por una enfermedad respiratoria. El diseño de este estudio se utiliza en muchos estudios a nivel mundial, incluidas las redes financiadas por los CDC que calculan la efectividad de la vacuna.

El sesgo de información se da cuando las exposiciones o la información sobre la variable se basan en diferentes fuentes de información para personas con y sin la enfermedad en cuestión. Por ejemplo, si los investigadores obtienen información sobre la vacunación de niños con influenza a partir de registros sobre inmunización pero les preguntan a los padres de niños sin influenza si el menor fue vacunado, esta diferencia en los procedimientos de recolección de datos podría sesgar los resultados del estudio.

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¿Cuán efectivas son las vacunas contra la influenza durante las temporadas en las que la vacuna no se corresponde perfectamente con los virus de influenza en circulación?

Como se describe arriba, cuando los componentes virales de la vacuna contra la influenza no coinciden perfectamente con los virus de la influenza en circulación, los beneficios aportados por la vacunación podrían reducirse. No obstante, podrían variar el grado de variación antigénica del virus con respecto a los virus de la vacuna y la proporción de virus derivados en circulación. Como resultado, incluso cuando los virus de la influenza en circulación varían leve o moderadamente en comparación con los de la vacuna, aún es posible que las personas reciban algo de protección de la vacunación contra la influenza. Además, incluso cuando algunos virus de la influenza en circulación varían significativamente, es posible que haya buena coincidencia entre otros virus de la influenza en circulación y la vacuna. No es posible predecir qué grado de coincidencia existirá entre la vacuna y las cepas en circulación durante la temporada de influenza ni cómo esto puede afectar a la efectividad de la vacuna.

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¿Cuál es la prueba de que las vacunas contra la influenza funcionan?

Adultos de 65 años o mayores

La vacunación contra la influenza anual se recomendó a los adultos mayores con base en la alta carga de enfermedad asociada a la influenza, y además demostró la eficacia de la vacuna entre los adultos más jóvenes. Un RCT, realizado con adultos mayores de 60 años, dependía en la serología para confirmar la influenza y arrojó una eficacia de la vacuna del 58% (intervalo de confianza [CI] del 95%: 26-77)[2]. Sin embargo, se desconoce si las infecciones no pudieron detectarse por medio de la serología entre los participantes del estudio que se vacunaron (y si el cálculo sobre la eficacia de la vacuna está sesgado de forma ascendente; ver descripción anterior sobre cómo puede darse el sesgo en los estudios de EV que hacen pruebas para la influenza usando la serología). Un metaanálisis de los estudios de observación que utilizó el diseño de prueba negativa arrojó cálculos sobre la efectividad de la vacuna para adultos > de 60 años contra la infección por el virus de la influenza confirmada mediante RT-PCR. Este metaanálisis informó una importante efectividad de la vacuna del 52% (CI 95%: 41-61) durante las temporadas en que había una buena coincidencia entre la vacuna y los virus en circulación [3]. Durante las temporadas en que los virus en circulación variaban antigénicamente (no había buena correspondencia), se informó una EV del 36% (CI 95%: 22-48)3.

Un RCT que comparó una vacuna inactivada contra la influenza de dosis alta (que contiene cuatro veces más la cantidad estándar de antígenos para la influenza) con una vacuna de dosis estándar en personas mayores de 65 años durante las temporadas de influenza 2011-12 y2012-13 reveló que las tasas de influenza confirmada en laboratorio fueron un 24% más bajas (CI del 95%: 10-37) entre personas que recibieron la vacuna de dosis alta en comparación con la vacuna contra la influenza de dosis estándar, lo que indica que la vacuna de dosis alta ofreció una protección un 24% mejor contra la influenza que la vacuna de dosis estándar en este ensayo.[4]

Varios estudios de observación han informado una importante efectividad de la vacuna contra hospitalizaciones relacionadas con la influenza confirmadas mediante RT-PCR entre adultos mayores. Un estudio de tres años de duración que se realizó en Tennessee (entre 2006-07 y 2008-09) y que utilizó un diseño de prueba negativa arrojó una efectividad de la vacuna del 9% (CI del 95%: 18-83) entre adultos hospitalizados > de 50 años de edad[5]. En un análisis de dos temporadas más, incluidas las temporadas 2010-11 y 2011-2012 (salvo la temporada 2009-10), la efectividad de la vacuna fue del 58% (CI del 95%: 8-81) contra hospitalizaciones asociadas a la influenza confirmadas mediante RT-PCR de personas > de 50 años en las cinco temporadas juntas[6].

Adultos

Se han realizado varios RCT en adultos sanos < de 65 años[7,8,9,10,11,12]. Estos estudios arrojaron cálculos sobre la eficacia de la vacuna que van del 16% al 75%; durante una temporada con menos infecciones por el virus de la influenza se registró una efectividad de la vacuna del 16%. Un RCT realizado en Sudáfrica entre adultos infectados con VIH arrojó una eficacia de la vacuna del 76% (95 CI 9-96).[13] Un metaanálisis que incluyó datos de RCT de vacunas inactivadas contra la influenza con licencia informó una efectividad de la vacuna combinada del 59% (CI del 95% 51-67) contra la influenza confirmada mediante RT-PCR o cultivo viral[14]. Además, los RCT de vacunas inactivadas a base de células (IIV) y de vacunas trivalentes recombinantes con proteína HA se han realizado entre adultos sanos. En general, los cálculos sobre la eficacia para estos tipos de vacunas son similares a otras vacunas inactivadas contra la influenza a base de huevos[15,16,17].

Niños

En un RCT de cuatro años de duración sobre las vacunas inactivadas entre niños de 1 a 15 años, la eficacia de la vacuna fue del 77% contra la infección por el virus de la influenza A (H3N2) y del 91% por el virus de la influenza A (H1N1)[18]. Un RCT de niños de 6 a 24 meses revelaron una eficacia de la vacuna del 66% contra la influenza confirmada en laboratorio en 1999-2000 pero no arrojó cálculos sobre la eficacia de la vacuna durante el segundo año cuando hubo muy poca actividad de la influenza[19]. Durante 2010-11, la eficacia de la vacuna inactivada tetravalente entre niños de 3 a 8 años fue del 8% (CI del 95%: 45%-70%)[20]Además, un ensayo aleatorio por grupos realizado en las comunidades de Hutterite, Canadá, reveló que la vacunación de niños de 3 a 15 años con la vacuna inactivada trivalente contra la influenza antes del comienzo de la temporada 2008-09 redujo la influenza confirmada mediante RT-PCR en toda la comunidad en un 9% (CI del 95%: 8-83), incluida una disminución del 59% (CI del 95%: 5-82) en influenza confirmada entre miembros de la comunidad sin vacunar; lo que es prueba del efecto "indirecto" de la vacunación contra la influenza en prevenir la transmisión de la enfermedad[21].

Varios RCT sobre las vacunas contra la influenza atenuadas en virus vivos realizados entre niños pequeños han demostrado la eficacia de la vacuna contra la influenza confirmada en laboratorio con cálculos que van del 74% al 94%[22,23,24,25]. Un estudio realizado entre niños de 12 a 36 años que vivieron en Asia durante temporadas de influenza consecutivas reveló una eficacia de la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos del 64% al 64%[26].

Mujeres embarazadas

Un RCT realizado entre embarazadas de Sudáfrica durante 2011 y 2012 reveló una eficacia de la vacuna del 50% contra la influenza confirmada mediante RT-PCR entre mujeres VIH negativo y del 50% en mujeres VIH positivo vacunadas durante el tercer trimestre[27]. Además, el ensayo mostró que la vacunación redujo la incidencia de influenza confirmada en laboratorio entre bebés de mujeres VIH negativo en un 49%; el estudio no pudo evaluar la eficacia de la vacuna entre bebés de mujeres infectadas con VIH. Un estudio de observación realizado en los Estados Unidos durante las temporadas 2010-11 y 2011-12 que utilizó un diseño de prueba negativa reveló una efectividad de la vacuna del 12% (CI del 95%: 5 a 67) contra la influenza entre embarazadas[28].

Un ensayo aleatorizado realizado en Bangladesh arrojó que los bebés de madres que se vacunaron durante el embarazo con la vacuna inactivada trivalente contra la influenza tenían mucho menos probabilidades de nacer antes de tiempo y pesaron en promedio 200 gramos más que los bebés de madres no vacunadas[29,30]. No se informó ningún efecto de inmunización maternal sobre el peso al nacer del bebé en el ensayo que se realizó en Sudáfrica que se describe más arriba. Algunos estudios de observación en países desarrollados y en vías de desarrollo han descubierto un menor riesgo de prematuridad o de bajo peso al nacer en bebés de madres vacunadas, pero el efecto no ha sido demostrado de manera consistente[31,32,33,34,35].

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¿Cuán efectiva es la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos (LAIV) en comparación con la vacuna contra la influenza inactivada (IIV)?

Niños

Tres ensayos clínicos aleatorizados que comparaban la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos con la vacuna inactivada trivalente contra la influenza en niños pequeños, de 2 a 8 años, revelaron que la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos tuvo una eficacia superior en comparación con la vacuna inactivada[36,37,38]. Hace poco, varios estudios de observación indicaron que la vacuna LAIV no brindaba de manera consistente una mejor protección contra la influenza que la vacuna inactivada, en especial contra la influenza ocasionada por el virus H1N1 pandémico 2009[39,40,41]. Sin embargo, un ensayo aleatorio realizado en escuelas de Canadá arrojó tasas más bajas de influenza confirmada entre estudiantes vacunados con la vacuna atenuada en virus vivos en comparación con los estudiantes que recibieron la vacuna inactivada contra la influenza, como también disminuyó la propagación de la influenza entre los familiares de los estudiantes vacunados con las vacunas contra la influenza atenuadas en virus vivos[42].

Adultos

Los ensayos clínicos realizados durante las temporadas 2004-05, 2005-06 y 2007-08 que compararon las vacunas inactivadas contra la influenza y las vacunas contra la influenza atenuadas en virus vivos entre adultos indicaron que las vacunas inactivadas contra la influenza ofrecieron una mejor protección contra la enfermedad que las vacunas contra la influenza atenuadas en virus vivos en adultos7,8.

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¿Cómo monitorean los CDC la efectividad de la vacuna?

Los CDC monitorean la efectividad de la vacuna todos los años a través de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza (EV), una colaboración con instituciones participantes en cinco zonas geográficas. Estas instituciones inscriben a pacientes con síntomas respiratorios en clínicas ambulatorias y les hacen las pruebas de la influenza mediante RT-PCR. Las efectividad de la vacuna se calcula usando un diseño de prueba negativa, que compara proporciones (probabilidades) de vacunación contra la influenza entre pacientes con y sin influenza. Los métodos estadísticos se utilizan para determinar las diferencias en cuanto a edad, raza y afecciones médicas subyacentes que pueden influir en la efectividad de la vacuna. Los cálculos se publican todos los años y, a menudo, durante la temporada se da a conocer un cálculo temprano. Como no se conoce la correspondencia entre los virus de la vacuna y los que están en circulación antes de la temporada, los cálculos anuales sobre la efectividad de la vacuna brindan un panorama real de la eficacia de la vacuna en proteger contra la influenza ocasionada por los virus que circulan en cada temporada.

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Referencias

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