Seguridad de las vacunas contra la influenza

Seguridad de las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV)

En general, los niños mostraron un alto nivel de tolerancia a las IIV disponibles en la actualidad. Un importante estudio basado en la población, publicado luego de la concesión de licencias, evaluó la seguridad de la IIV3 en 251 600 niños < de 600 años (incluidas 8 476 vacunaciones en niños de 6 a 23 meses) que fueron inscritos en una de las cinco organizaciones de cuidado de salud dentro del proyecto Vaccine Safety Datalink (VSD; www.cdc.gov/vaccinesafety/activities/vsd.html) durante 1993-1999 (390). Este estudio indicó que no hubo un aumento en reacciones que recibieron atención médica desde el punto de vista clínico durante las 2 semanas luego de la administración de la IIV, en comparación con periodos de control de 2-4 semanas antes y después de la vacunación. En un estudio de cohortes retrospectivo llevado a cabo con datos del VSD de 45 356 niños de entre 6 y 23 meses durante 1991-2003, la IIV3 no estuvo asociada a aumentos de relevancia estadística en ninguno de los casos médicos de importancia clínica vigilados, a excepción de gastritis/duodenitis durante las 2 semanas posteriores a la vacunación, en comparación con los períodos de control anteriores y posteriores a la vacunación (391). La mayoría de los niños vacunados diagnosticados con gastritis/duodenitis tuvo episodios espontáneos de vómitos o diarrea. Muchos otros diagnósticos, incluyendo enfermedad respiratoria superior aguda, otitis media y asma, fueron mucho menos comunes durante las 2 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza. Si bien hubo una relación temporal con la vacunación, la vacuna en sí no causó ni previno estas afecciones. Un estudio posterior del VSD en 66 283 niños de entre 24 y 59 meses reveló diagnósticos de fiebre, síntomas en el tracto gastrointestinal y desórdenes gastrointestinales directamente asociados con la IIV3 (392). Luego de una revisión de la historia clínica, al parecer ninguno de los casos fue de gravedad ni estuvo asociado a complicaciones.

Fiebre, malestar, mialgia y otros síntomas sistémicos que aparecen luego de la vacunación con la IIV3 suelen afectar más frecuentemente a personas que no han sido expuestas anteriormente a antígenos del virus de la influenza en un vacuna (por ejemplo, niños pequeños). (393)En general, estas reacciones son autolimitadas y desaparecen al cabo de 1 a 2 días. Los estudios sugieren que la frecuencia de la fiebre posterior a la IIV en niños puede variar en diferentes entornos y temporadas de influenza. En un estudio de 791 niños sanos de 1 a 15 años, se observó la aparición de fiebre posterior a la vacunación en el 12 % de los niños de 1 a 5 años, el 5 % de los niños de 6 a 10 años y en el 5 % de los niños de 11 a 15 años (112). Un estudio observacional evaluó la aparición de fiebre posterior a la vacunación en 314 niños de entre 24 y 59 meses de edad que recibieron la IIV durante la temporada 2013-14 de influenza. Desde el día de la vacunación y hasta 2 días posteriores a la administración de la vacuna (0 a 2 días de ventana de riesgo), el 7,1 % y 6 % de los niños presentó fiebre luego de recibir la IIV4 y la IIV3, respectivamente. (394). Un ensayo clínico evaluó los cuadros febriles en 142 niños de 6 a 47 meses elegidos aleatoriamente para que reciban acetaminofeno, placebo por vía oral o ibuprofeno inmediatamente después de la IIV y durante 24 horas posteriores a la vacunación. En este estudio, solo se observaron cuadros febriles posteriores a la vacunación en dos niños (uno del grupo que recibió acetaminofeno y otro del grupo de ibuprofeno) (395).

Desde la temporada 2013-14, se han aprobado varias fórmulas de la IIV4. Durante las temporadas siguientes, se han comercializado menos IIV3, pero aumentaron las IIV4 disponibles. Durante la temporada 2019-20, está previsto que todas las IIV aprobadas para niños serán IIV4. Las IIV4 incluyen productos aprobados para ser utilizados en niños desde los 6 meses. En estudios previos a la aprobación de las IIV4, la frecuencia general de las reacciones adversas más reportadas fue similar a la de las IIV3 comparativas correspondientes. La mayoría de las reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección son temporales y se presentan con una gravedad de leve a moderada. Entre los niños, la molestia más común fue un incremento leve del dolor en el lugar de la inyección (127, 128, 130, 396). La primera revisión publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que las reacciones adversas más comunes reportadas luego de recibir la IIV4 entre los niños de 6 meses a 17 años de edad fueron reacciones en el lugar de la inyección y fiebre. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas; el perfil de seguridad fue similar al de la IIV3 (397).

Convulsiones febriles: Las convulsiones febriles son comunes en niños pequeños. Entre el 2 % y el 5 % de niños de 6 a 60 meses de edad experimenta al menos una convulsión febril. Casi todos los niños que tienen convulsiones febriles se recuperan rápidamente y no tienen efectos posteriores (398). Las convulsiones febriles pueden aparecer en presencia de enfermedades febriles, como la influenza. En un estudio de observación de 143 niños de entre 6 meses y 5 años de edad que acudieron con convulsiones febriles a un departamento de emergencias en Australia entre marzo del 2012 y octubre del 2013, se aisló el virus de la influenza en 19 casos (13 %) (399). Las convulsiones aparecieron dentro de los 14 días posteriores a la administración de una vacuna en 16 (11 %) niños, ninguno de los cuales había recibido la vacuna de la influenza dentro de ese período.

Antes de la temporada de influenza 2010-11, no se observó un aumento en el riesgo de padecer convulsiones febriles luego de la administración de la IIV3 en los Estados Unidos  (391, 400). Durante la temporada 2010-11 de influenza, los CDC y la FDA llevaron a cabo medidas de vigilancia mejoradas en casos de convulsiones febriles (principalmente en niños menores de 5 años) y de reacciones febriles posteriores a la administración de las vacunas contra la influenza. Este periodo de mayor vigilancia fue posterior a los informes de un mayor riesgo de fiebre y convulsiones febriles (hasta 9 convulsiones febriles por cada 1000 dosis de la vacuna) en niños pequeños en Australia asociado a la IIV3 2010 para el hemisferio sur producida por CSL Biotherapies (ahora Seqirus) (401).

Teniendo en cuenta los eventos ocurridos en Australia, desde julio del 2010 hasta la temporada 2016-17, el ACIP desestimó el uso de la CSL IIV3, CLS Afluria, aprobada en EE. UU. en niños < de 9 años de edad (344, 402). Estudios de laboratorio posteriores llevados a cabo por el CSL para investigar la etiología potencial de estas reacciones concluyeron que la fórmula 2010 del hemisferio sur incluía una respuesta más fuerte a la citoquina inflamatoria que la asociada a fórmulas anteriores de la vacuna, o a otras IIV. Hay hipótesis que sostienen que estos casos están relacionados con la introducción de los virus B/Brisbane/60/2006 y A/California/7/2009 en la vacuna, y se cree que están mediados por concentraciones más altas de lípidos residuales y RNA remanente en la vacuna luego de la separación del B y, en menor proporción, de los componentes del subtipo H1N1. (403). En esa instancia, se usaron concentraciones menores del agente separador taurodesoxicolico (TDOC) para los virus de influenza A(H1N1) y B (0,9 % y 0,5 %, respectivamente) que para los componentes del virus de influenza A(H3N2) (1,5 %). Al aumentar la concentración del TDOC a 1,5 % en los tres virus se logró atenuar la respuesta a la citoquina en un estudio in vitro (404, 405). En un estudio de comparación de los casos de fiebre en 402 niños de 5 a 9 años de edad, 302 de los cuales recibieron la vacuna trivalente Afluria producida con un 1,5 % de TDOC para los virus B y 100 de los cuales recibieron la IIV4 equivalente aprobada (que no era del CSL), se halló que la prevalencia de la fiebre fue similar en ambos grupos (8,2 % para Afluria IIV3 y 9,2 % para la IIV4 similar) (406). En una prueba aleatoria sobre una población de 5 a 17 años de edad para comparar la Afluria IIV4 (fabricada usando un 1,5 % de TDOC para todos los cuatro virus) con la IIV4 similar aprobada, se observó una mayor prevalencia de fiebre en la Afluria IIV4 (un 4,5 % en comparación con un 3,6 % en la franja etaria de 5 a 8 años y un 2,1 % en comparación con un 0,8 % en la franja etaria de 9 a 17 años); esta diferencia no tiene relevancia estadística (407). En un ensayo clínico más reciente que comparó la Afluria IIV4 con la IIV4 aprobada entre niños de 6 a 59 meses, no se observaron cuadros de  convulsiones febriles en ningún grupo dentro de los 7 días posteriores a la vacunación; dos casos de reacciones ocurrieron en el brazo que se administró Afluria IIV4, pero fueron mucho después de la vacunación (a los 43 y 104 días posteriores a la vacunación) y se consideró que no estaban relacionados con la vacuna. La proporción de niños que tuvo fiebre fue similar en los dos grupos (408, 409).

Luego de los hallazgos en Australia durante 2010, se hizo un seguimiento en niños que recibieron las vacunas contra la influenza aprobadas por EE. UU. en dos sistemas de vigilancia diferentes (VAERS y VSD) durante la temporada de influenza 2010-11 y se detectaron problemas de seguridad en convulsiones febriles en niños pequeños luego de la administración de la IIV3 (410, 411). Una evaluación más profunda de estos hallazgos del VSD determinó que el riesgo de convulsiones febriles era mayor en niños de 6 meses a 4 años de edad desde el día de la administración de la vacuna y hasta el día después (ventana de riesgo: día 0 a 1). El riesgo fue mayor en niños que recibieron la PCV13 de manera simultánea (es decir, cuando se administraron dos vacunas en la misma visita al centro médico) y llegó a su punto de riesgo máximo en pacientes de 16 meses aproximadamente (411), pero no se evaluó el efecto de otras vacunas administradas en forma simultanea. La magnitud observada mediante este estudio en cuanto al aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en los Estados Unidos (<;1 por cada 1 000 niños vacunados) fue muy inferior a la observada en Australia en 2010 (401). Luego de evaluar los datos de las convulsiones febriles de la temporada 2010-11 y teniendo en cuenta los beneficios y los riesgos de la vacunación, el ACIP recomendó no hacer modificaciones en las políticas de uso de la IIV (412, 413).

Un estudio posterior del VSD evaluó el riesgo de padecer convulsiones febriles los días 0 a 1 con la administración simultánea de la IIV3 y las demás vacunas infantiles de rutina administradas en niños de 6 a 23 meses de edad durante 5 temporadas de influenza (De 2006-07 a 2010-11) (414). Este estudio detectó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles en los casos de administración simultánea de la IIV3 con vacunas que contienen PCV o DTaP, pero no se registró un aumento en el riesgo cuando la IIV3 se administró de manera individual. El aumento del riesgo con estas combinaciones de vacunas se observó en las temporadas anteriores a 2010-11. Otro estudio que se llevó a cabo en los Estados Unidos para hacer un seguimiento de los hallazgos de la temporada 2010-11 analizó los datos de la población del sistema PRISM (Monitoreo de seguridad de la vacunación rápido, después de otorgada la licencia) patrocinado por la FDA. Este análisis determinó que no hay relación entre la administración de la IIV3 (modificada para la aplicación simultánea con la vacuna conjugada neumocócica 13-valente [PCV13] o la vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tos ferina [DTaP]) y las convulsiones febriles en niños de 6 a 59 meses de edad durante 2010-11 (con IRR modificados según la edad y la temporada =1.36; 95 % CI 0.78, 2.39) (415). La vacunación con IIV3 y PCV13 en el mismo día no se asoció a una mayor cantidad de convulsiones febriles, en comparación con la vacunación en días separados (1.08 convulsiones febriles menos por 100 000 con la administración en el mismo día; 95 % CI= -5.68-6.09).

Sin embargo, los hallazgos durante la vigilancia en las siguientes temporadas en cuanto a las convulsiones febriles en niños pequeños luego de la administración de la vacuna contra la influenza concuerdan con los hallazgos iniciales de un aumento del riesgo en 2010-11. Durante la temporada 2011-12 (cuando la composición de la vacuna contra la influenza era la misma que la de la temporada 2010-11), un estudio de observación clínica detectó que el riesgo de padecer fiebre en los 0-1 días posteriores a la vacunación fue mayor cuando los niños de 6 a 23 meses de edad recibieron la IIV3 y la PCV13 de manera concomitante en comparación con la administración de la IIV3 o la PCV13 sin el otro producto (416). La composición viral de las vacunas contra la influenza de Estados Unidos fue modificada para la temporada 2013-14, y esta misma composición se usó para la temporada 2014-15. La vigilancia del VSD durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 detectó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en 0 a 1 día posterior a la administración simultánea de la IIV3 con la PCV13 (RR=5.3; 95 %CI 1.87, 14.75). No se registró un aumento significativo del riesgo luego de administrar la IIV3 sin la PCV13 (417). Asimismo, el análisis de los datos de 2013-14 del sistema PRISM no reveló un aumento en el riesgo de convulsiones posteriores a la administración de la IIV3 o la LAIV al usar un método de comparación de intervalos de riesgo autocontrolados a nivel individual, pero sí reveló un aumento en el riesgo en los casos de administración simultánea de la IIV3 y la PCV13 (pero no solas) al usar un método de comparación de las tasas de incidencia actuales e históricas (418). La vigilancia de las convulsiones febriles posteriores a la administración de la IIV es continua a través del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS; https://vaers.hhs.gov/indexícono de sitio externo), y el VSD lleva a cabo una vigilancia secuencial en tiempo real de las convulsiones posteriores a la administración de la IIV durante la temporada de influenza. Las vacunas inactivadas contra la influenza y otras vacunas infantiles (incluida la PCV13) pueden administrarse simultáneamente.

Seguridad de la dosis completa de IIV4 para niños de 6 a 35 meses de edad: la dosis de IIV administrada en personas menores de 3 años es de 0.5 mL. Durante varias temporadas previas a noviembre del 2016, las únicas vacunas contra la influenza aprobadas para niños de 6 a 35 meses de edad eran la Fluzone (IIV3) y la Fluzone Quadrivalent (IIV4, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), administradas en una dosis de 0.25 mL (la mitad de la dosis administrada en personas ≥ de 3 años). Los motivos de esta reducción de la dosis se debieron a la frecuencia de aparición de fiebre y de otras reacciones encontradas en estudios llevados a cabo durante 1970 en niños de esta franja etaria, principalmente con vacunas enteras más antiguas. (419-423). Las IIV de virus enteros ya no están disponibles en los Estados Unidos y han sido reemplazadas por las IIV de virus fraccionados y subunidades.

Como grupo, las IIV actualmente disponibles son en general menos reactogénicas que los productos anteriores de virus completos (424). Se han realizado evaluaciones de varias IIV disponibles actualmente y se han reportaron perfiles de seguridad favorables cuando se administró una dosis de 0.5 mL en niños de este grupo etario (144, 425-427). Estudios comparativos recientes de dosis de 0.5 mL de las IIV4 en niños de 6 a 35 meses incluyeron la FluLaval Quadrivalent (426), y la Fluzone Quadrivalent (427), cada una en comparación con la Fluzone Quadrivalent de 0.25 mL. En cada caso, la seguridad y la reactogenicidad fueron similares entre los dos grupos. En un ensayo aleatorio de Fluarix Quadrivalent frente a las vacunas de control de otras enfermedades que se realizó entre 11 795 niños de 6 a 35 meses, la frecuencia de las reacciones sistémicas y locales fue similar entre la Fluarix Quadrivalent y las vacunas de control  (144).

En estudios controlados de administración de placebo de la IIV3 entre adultos mayores, la reacción adversa más frecuente de la vacunación fue el dolor en el lugar de la aplicación (que afectó al 10 %-64 % de los pacientes) y duró < de 2 días (428, 429). Estas reacciones en el lugar de la inyección generalmente fueron leves y no interfirieron con la capacidad del paciente para realizar actividades cotidianas. Los ensayos controlados con placebo demostraron que en personas mayores y adultos jóvenes sanos, la administración de la IIV3 no está asociada a los índices mayores de síntomas sistemáticos (p. ej., fiebre, malestar, mialgia y dolor de cabeza), en comparación con las inyecciones de placebo (428-430). Las reacciones adversas más comunes en adultos ≥ de 18 años de edad descritas en el análisis de VAERS de 18 245 informes del 1990 al 2005 incluyeron reacciones en el lugar de la inyección, dolor, fiebre, mialgia y dolor de cabeza (431). La revisión del VAERS no identificó nuevos problemas de seguridad. El catorce por ciento de los informes de VAERS sobre la IIV3 en adultos fue clasificado como reacciones adversas graves (es decir, aquellas que implican muerte, una enfermedad que pone en riesgo la vida, hospitalización o prolongación del periodo de hospitalización, o discapacidad permanente (432)), similar a proporciones observadas en VAERS para otras vacunas de adultos. La reacción adversa grave más común reportada luego de la IIV3 en el VAERS en adultos fue el Síndrome de Guillain-Barré (SGB) (ver El Síndrome de Guillain-Barré y la IIV). Sin embargo, el VAERS no puede evaluar si una vacuna fue la causa del evento. Durante las temporadas de influenza 2013-14 y 2014-2015, el VSD descubrió que no hubo mayores riesgos posteriores a las IIV para 6 resultados en poblaciones que incluyeron adultos (encefalomielitis aguda diseminada [ADEM], anafilaxis, parálisis de Bell, SGB, encefalitis y mielitis transversa)  (417). Otro estudio del VSD reveló que en general no hubo un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés) después de la administración de la IIV en adultos ≥ de 50 años (433).

Las reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección fueron más frecuentes luego de recibir la IIV3 de alta dosis (HD-IIV3; Fluzone High-Dose; Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), que contiene 180 µg de antígeno HA (60 por virus de la vacuna) que después de recibir la IIV3 de dosis estándar (15 µg por virus; Fluzone; Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania); sin embargo, estas fueron leves y transitorias. En un estudio, 915 (36 %) de las 2 572 personas que recibieron la vacuna HD-IIV3 reportaron dolor en el lugar de la inyección en comparación con 306 (24 %) de las 1 262 que recibieron la vacuna SD-IIV3 (288). El 1,1 % de los pacientes que recibieron la vacuna de dosis alta Fluzone High Dose presentaron fiebre de moderada a grave, pero esto fue mucho mayor que el 0,3 % de los que recibieron Fluzone y presentaron estas reacciones adversas sistémicas (RR=3.6; 95 % CI 1.3, 10.1). Un estudio aleatorio de la vacuna HD-IIV3 frente a la SD-IIV3 con 9.17 participantes reveló que no existe diferencia en la aparición de reacciones adversas graves o reacciones adversas específicas de interés (tales como SGB, parálisis de Bell, encefalitis/mielitis, neuritis óptica, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) (434). La vigilancia de la seguridad de la vacuna HD-IIV3 en el VAERS durante el primer año posterior a la aprobación reveló una cantidad de reacciones gastrointestinales mayor que la esperada, en comparación con la vacuna de dosis estándar, pero no se identificaron otros problemas de seguridad nuevos. La mayoría de las reacciones gastrointestinales informadas no fueron graves (435). Dentro del Sistema de Salud de Asuntos de los Veteranos de Minneapolis se llevó a cabo una encuesta entre adultos ≥ de 65 años de edad que recibieron vacunas contra la influenza (547 dosis altas y 541 dosis estándar) en octubre del 2015. Esta encuesta reveló que las reacciones adversas en el lugar de la inyección y sistémicas fueron más comunes luego de recibir la HD-IIV3 que luego de recibir la SD-IIV3 durante la semana posterior a la vacunación (el 37 % de los que recibieron la HD-IIV3 y el 22 % de los que recibieron la SD-IIV3 reportaron haber tenido al menos uno de estos síntomas). No se detectaron diferencias relevantes en la prevalencia de reacciones adversas graves ni consultas a los centros de salud entre los grupos  (436).

En noviembre del 2015, se aprobó una IIV3 con coadyuvante MF59 (aIIV3), Fluad (Seqirus Summit, Nueva Jersey) para uso en personas ≥ de 65 años. En ensayos clínicos realizados con personas de este grupo etario, se observaron algunas reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección que se presentaron con mayor frecuencia luego de la aIIV3, en comparación con la SD-IIV3 sin coadyuvante; la mayoría de las reacciones eran leves. Las proporciones de personas con reacciones adversas graves fue similar en ambos grupos (299, 300). Además, los índices de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario posteriores a la vacunación con aIIV3 y SD-IIV3 fueron similares. En una revisión posterior a la comercialización de 630 informes de VAERS de reacciones adversas entre los que recibieron la aIIV3 que se presentó entre julio del 2016 y junio del 2018, no se detectaron nuevos patrones de reacciones, aunque una proporción relativamente alta de informes involucró la administración de la vacuna a personas menores de 65 años (una población para la cual la vacuna actualmente no ha sido aprobada). Las proporciones de las reacciones adversas que se reportan con mayor frecuencia, dolor en el lugar de la aplicación de la inyección  y eritema, fueron similares a las que se observaron con la HD-IIV3 y la SD-IIV (437).

Se han recabado menos datos sobre seguridad posteriores al inicio de la comercialización de la IIV4, que estuvo disponible por primera vez durante la temporada 2013-14, en comparación con la IIV3. Entre los adultos, las consultas de seguridad más comunes fueron por dolor en el lugar de la aplicación de la inyección y reacciones sistémicas, como mialgia, dolores de cabeza y fatiga. (126, 129, 131, 132, 438). La primera evaluación publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló un perfil de seguridad similar al de la IIV3. La reacción adversa más común reportada luego de la administración de la IIV4 entre los adultos de 18 a 64 años de edad fue dolor en el lugar de la inyección. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas (397).

La IIV3 con base en el cultivo de células (ccIIV3) fue aprobada por la FDA en el 2013; un fórmula tetravalente fue aprobada en el 2016. La ccIIV3 parece tener un perfil de seguridad similar a las otras IIV aprobadas anteriormente. Una revisión de 629 informes del VAERS relacionados con la ccIIV3 durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que las reacciones adversas más comunes fueron dolor en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos; no se identificó ningún patrón preocupante de reacciones adversas (439). En estudios previos a la aprobación, el perfil de seguridad de la ccIIV4 fue similar al de la ccIIV3 (440).

En general, los datos sobre seguridad relacionados con personas con afecciones subyacentes específicas son más limitados que los datos relacionados con las poblaciones sanas. La mayoría de los estudios en estas poblaciones son pequeños, lo que limita el alcance de las reacciones adversas extrañas o poco comunes que pueden captarse. Se han realizado pocos estudios que comparan directamente los resultados entre personas con afecciones de alto riesgo y los resultados observados en poblaciones más saludables.

Un estudio que incluyó a 52 niños de 6 meses a 4 años de edad con enfermedad pulmonar crónica o enfermedades cardíacas congénitas indicó la presencia de fiebre entre el 27 % e irritabilidad e insomnio entre el 25 % de ellos (441). Otro estudio de 33 niños de 6 a 18 meses con displasia broncopulmonar o enfermedades cardíacas congénitas reportó que un niño presentó irritabilidad y otro tuvo fiebre y convulsiones luego de la vacunación (424). No se utilizó un grupo de comparación de placebo en estos estudios. Un estudio de cohorte prospectivo indicó que el índice de reacciones adversas fue similar entre personas hospitalizadas ≥ de 65 años o de entre 18 y 64 años con una o más afecciones crónicas, en comparación con pacientes ambulatorios; el dolor en el lugar de la inyección fue la molestia más común mencionada (442).

Varias pruebas clínicas aleatorias que compararon la IIV con el placebo entre las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma arrojaron resultados seguros. Un estudio de 125 pacientes con EPOC en una clínica tailandesa indicó que una cantidad significativamente mayor de pacientes en el grupo de la vacuna presentó reacciones locales (27 % versus 6 % placebo; p = 0) (443). Las reacciones locales más comunes entre los pacientes vacunados fueron inflamación, picazón y dolor al tacto. Sin embargo, estos síntomas fueron clasificados en general como leves y duraron < de 48 horas. No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en las reacciones sistemáticas, como dolor de cabeza, mialgia, fiebre y sarpullido, ni en la función pulmonar, síntomas de disnea y capacidad de ejercitarse en 1 y 4 semanas.

Según lo demuestra la evidencia, las IIV tienen buena tolerancia en niños (444) y adultos (200) con asma. Una prueba cruzada, multicéntrica, aleatoria, de doble anonimato y de administración controlada de placebo en 2 032 personas asmáticas de 3 a 64 años reveló una frecuencia similar en el agravamiento del asma durante las 2 semanas posteriores a la vacunación o la inyección del placebo (28,8 % versus 27,7 %). Solo la mialgia se presentó con mayor frecuencia luego de la IIV3 (25 % versus 21 % del placebo; p<0) (199). Un estudio aleatorio de la IIV3 en contraposición con el placebo entre 262 adultos asmáticos señaló que la vacunación se asoció a una disminución en el flujo espiratorio pico; no obstante, este efecto ya no resultó significativo cuando se ajustó debido a la presencia de síntomas de resfriado concomitantes (445). Un estudio aleatorio de diseño cruzado de la IIV3 versus una solución salina de placebo reveló que no existe una diferencia significativa en el agravamiento del asma durante los 14 días posteriores a la vacunación  (446).

Un estudio no aleatorio comparó las reacciones adversas posteriores a la administración de la IIV entre 105 adultos con diabetes tipo 2 y 108 adultos no diabéticos. Las reacciones locales como sensibilidad, dolor, enrojecimiento e hinchazón ocurrieron con menor frecuencia en el grupo de diabéticos. Las diferencias en las reacciones sistémicas como mialgia, cansancio, dolor de cabeza, malestar, escalofríos y artralgia no fueron significativas desde el punto de vista estadístico (447).

Algunos estudios, pero no todos, han demostrado un aumento transitorio en la duplicación de VIH-1 en el plasma o en las células sanguíneas mononucleares periféricas de personas infectadas con VIH luego de la administración de la vacuna (448-453). Sin embargo, la IIV no parece tener un impacto de relevancia clínica en la infección de VIH ni inmunocompetencia en personas infectadas con VIH. No se ha demostrado que el conteo de células de linfocitos T CD4+ o el avance de la enfermedad del VIH haya cambiado sustancialmente luego de la vacunación contra la influenza en personas infectadas con VIH, en comparación con los portadores de VIH que no fueron vacunados (452). Existe información limitada sobre el efecto de la terapia antirretroviral sobre el aumento en los niveles de ARN del VIH luego de la infección por el virus de la influenza o de la vacunación contra la influenza (454, 455).

Por lo general, se ha demostrado que la IIV es bien tolerada por los receptores de un trasplante de órgano sólido, tanto pediátricos como adultos (265). En estudios pequeños, la vacunación con IIV no afectó la función de aloinjertos ni causó episodios de rechazo en pacientes trasplantados de riñón (267, 270, 456, 457), corazón (458), pulmón (456) o hígado (274, 459, 460). Una revisión bibliográfica concluyó que no existe un enlace epidemiológico convincente entre la vacunación y la disfunción del aloinjerto (265). Se ha informado sobre un caso de síndrome de Guillain-Barré en un paciente trasplantado de hígado (461) y otro caso de rabdomiólisis que causó la disfunción aguda del aloinjerto renal (462) tras la vacunación con IIV. Se han reportado varios casos de rechazo de injerto de córnea tras recibir la IIV (463-466). No obstante, no hay estudios específicamente diseñados para evaluar si la IIV está asociada a un mayor riesgo de rechazo de injerto de córnea.

Algunos estudios evaluaron la seguridad de las IIV de alta dosis o con coadyuvantes en pacientes inmunodeprimidos. Un ensayo aleatorio comparó la HD-IIV3 y SD-IIV3 en 190 personas con VIH; se reportó con mayor frecuencia dolor en el lugar de la inyección entre los que recibieron la vacuna de alta dosis, pero en general los autores reportaron que no se observó una diferencia significativa en cuanto a las reacciones sistémicas o en el lugar de la inyección entre los dos grupos (260). En un ensayo aleatorio de las vacunas IIV3 de dosis alta frente a las de dosis estándar entre 161 adultos que recibieron un trasplante de órgano sólido, la frecuencia de las reacciones en el lugar de la inyección y los cuadros de fiebre fue similar entre ambos grupos. Los participantes que recibieron la HD-IIV3 presentaron síntomas sistémicos con mayor frecuencia, especialmente los sístomas gastrointestinales y artralgia, pero esta diferencia no era significativa desde el punto de vista estadístico (277). En un ensayo aleatorio de IIV3 con coadyuvantes frente a la misma vacuna sin coadyuvantes que contó con la participación de 73 receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas (≥ de 12 semanas posteriores al trasplante), no se reportaron diferencias en la prevalencia de reacciones sistémicas o en el lugar de la inyección entre ambos grupos. Los cuadros de fiebre fueron más frecuentes entre los que recibieron la vacuna con coadyuvantes (254).

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (incluidos los medicamentos como nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab y atezolizumab) son medicamentos utilizados para tratar el cáncer que bloquean las vías que inhiben la actividad de las células T mejorando la respuesta antitumoral de estas células (467). Como inhiben procesos que producen una regulación negativa de la respuesta inmunitaria, hay una preocupación respecto de las reacciones adversas asociadas al sistema inmunitario. En un informe del 2018 que describió a 23 pacientes con cáncer de pulmón que han recibido inhibidores de puntos de control y la IIV3, el 52 % experimentó una reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario. Seis de estas reacciones fueron consideradas graves o que ponen en riesgo la vida (incluidos 2 casos de colitis, 2 de encefalitis, y uno de neumonitis y de neuropatía) (468). Los informes posteriores han destacado menos inquietudes sobre la seguridad respecto de la vacuna contra la influenza por parte de las personas que recibían estos agentes (469-471). En un estudio de cohorte de 127 personas con cáncer de pulmón bajo tratamiento con nivolumab, 42 de las cuales recibieron la vacuna IIV3 y 85 de las cuales no se vacunaron, el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no ha sido muy diferente entre un grupo y el otro (relación porcentual=1.2; 95 % CI 0.51, 2.65 para todas las reacciones; relación porcentual=2.07; 95 % CI 0.28, 15.43 para reacciones graves) (469). En un estudio de casos y controles que comparaba a 101 personas que han recibido inhibidores de puntos de control y a las cuales se les diagnosticó miocarditis con 201 pacientes que también han recibido estos agentes pero a los que no se les diagnosticó miocarditis, fue más común la vacunación contra la influenza entre aquellos a los que no se les diagnosticó miocarditis (40 %) que entre los que recibieron este diagnóstico (25 %) (470). En una revisión retrospectiva que incluyó a 370 personas que recibieron la IIV dentro de los 65 días de la terapia con inhibidores de puntos de control, 75 (20 %) experimentaron una reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario; la mayoría de estas reacciones fueron consideradas leves a moderadas (471).

El Síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso periférico que comúnmente está asociada a una debilidad muscular de inicio rápido (472). La incidencia anual del SGB es de 10 a 20 casos por cada 1 millón de adultos (472). Múltiples enfermedades a causa de infecciones bacterianas o virales, particularmente las infecciones gastrointestinales causadas por la bacteria Campylobacter jejuni y las infecciones en las vías respiratorias superiores, han estado implicadas como desencadenantes de los procesos autoinmunes asociados al SGB (473-476). La infección por el virus de la influenza también se ha asociado a la aparición del SGB. Un análisis de 405 pacientes ingresados a un único centro identificó una asociación entre la infección por el virus de la influenza confirmada a través de pruebas serológicas y el SGB, con un lapso de 3-30 días desde la aparición de la enfermedad de la influenza hasta el desarrollo del SGB (477).

Se ha observado una asociación entre el SGB y la recepción de las vacunas IIV durante algunas temporadas de influenza. En especial, la vacuna contra la influenza porcina de 1976 estuvo asociada a una mayor frecuencia de casos del SGB, estimada a un caso adicional del SGB por cada 100 000 personas vacunadas (478). Desde entonces, la evidencia de una asociación entre las vacunas IIV y el SGB ha sido variable e incongruente a través de las temporadas de influenza, pero, en general, no se ha demostrado que exista una asociación de igual magnitud a la observada durante la temporada 1976-77 (479, 480). En tres de las cuatro temporadas de influenza estudiadas durante 1977-1991, la estimación del riesgo relativo general de sufrir SGB luego de la vacunación contra la influenza no fue de relevancia estadística (481-483). Sin embargo, en un estudio de las temporadas 1992-93 y 1993-94, el riesgo relativo general de sufrir SGB fue del 1.7 (95 % CI = 1-2.8; p=0.04) durante las 6 semanas posteriores a la vacunación, representando aproximadamente un caso adicional de SGB por cada 1 millón de personas vacunadas. Los casos ocurrieron con mayor frecuencia durante la segunda semana posterior a la vacunación (480). Del mismo modo, los datos de los sistemas de monitoreo de las vacunas monovalentes contra la influenza A (H1N1) del 2009 sugieren que el aumento en el riesgo de padecer el SGB es de aproximadamente uno o dos casos adicionales por cada 1 millón de personas vacunadas, lo que resulta similar a lo observado en algunos años para la IIV estacional  (484-490). Un análisis de casos del SGB confirmados en el cuadro de la población de Medicare durante la temporada 2009-10 estimó que la vacunación estaba asociada a un riesgo de 2.84 por cada 1 millón de dosis (491). Un estudio posterior de cuatro temporadas en esta población (de 2010-11 a 2013-14) obtuvo un cálculo similar de mayor riesgo para la temporada 2010-11, pero no para las siguientes tres temporadas (durante el tiempo que la vacuna siguió incluyendo un virus similar al H1N1pdm09) (492). Cabe señalar que algunos estudios han observado un mayor riesgo de padecer el SGB después de haber tenido una infección por el virus de la influenza que después de haberse vacunado contra la influenza (477, 493).

Debido a que el SGB es más probable que ocurra en personas que lo padecieron anteriormente, (472), se espera que la probabilidad de experimentar SGB coincidentemente luego de la vacunación contra la influenza sea mayor en personas con antecedentes del SGB que en aquellas que no los tienen. No se sabe si la vacunación contra la influenza en específico pueda aumentar el riesgo de la recurrencia del SGB. En un estudio de la base de datos de Kaiser Permanente en California del Norte entre > de 3 millones de miembros realizado en un periodo de 11 años no se identificaron casos de SGB recurrentes luego de la vacunación contra la influenza en 107 personas con un diagnóstico previo documentado de SGB, dos de las cuales habían desarrollado el SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza (494).

El timerosal es un compuesto antiséptico que contiene mercurio etílico. Se utiliza principalmente en las preparaciones de viales de dosis múltiples de las IIV como un conservante para evitar el desarrollo de microbios. En estas preparaciones, la cantidad de mercurio del timerosal (como figura en los prospectos) es ≤25 µg de mercurio por cada dosis de 0.5 mL.

Si bien existe evidencia que demuestra que no se registra un aumento en el riesgo asociado a la exposición a vacunas que contienen timerosal (495-507), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos y otras organizaciones han recomendado que se hagan esfuerzos para eliminar o reducir el contenido de timerosal en las vacunas como parte de una estrategia para reducir todas las fuentes de exposición al mercurio (495, 499). Las preparaciones en jeringuilla o viales de dosis única de las vacunas IIV,  LAIV4 y RIV4, que se esperan que estén disponibles durante la temporada 2019-20, no contienen timerosal.

Los coadyuvantes son compuestos agregados a las vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria. Solo una vacuna contra la influenza con coadyuvante, Fluad (vacuna inactivada contra la influenza con coadyuvante, trivalente [aIIV3], Seqirus), está aprobada actualmente en los Estados Unidos (299). La Fluad contiene el coadyuvante del tipo aceite en agua a base de escualeno, MF59. Actualmente, está indicada para personas de 65 años de edad en adelante. En un estudio controlado aleatorio que compara la aIIV3 con la IIV3 entre 7 000 personas ≥ de 65 años, la prevalencia de algunas reacciones sistémicas y en el lugar de la inyección dentro de los primeros 7 días posteriores a la vacunación fue mayor en el grupo de la aIIV3 (300). Aquellas personas que recibieron la aIIV3 eran más propensas a tener dolor o sensibilidad o mialgia. No obstante, la mayoría de estas reacciones eran leves. La prevalencia de las reacciones adversas graves fue similar en ambos grupos. Si bien no está aprobada para niños en los EE. UU., la aIIV3 ha sido utilizada en la población pediátrica en Europa y Canadá. En estudios realizados entre niños, las vacunas con el coadyuvante MF59 estaban asociadas a una mayor probabilidad de tener enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección, fiebre, irritabilidad y falta de apetito en comparación con las vacunas de control sin coadyuvantes (508).

Durante la pandemia del 2009, las vacunas H1N1pdm09 monovalentes que contienen coadyuvantes del tipo aceite en agua a base de escualeno se utilizaron en todo el mundo (además de las vacunas contra la influenza H1N1pdm09 con virus vivos atenuados y las vacunas inactivadas sin coadyuvantes). La vacuna con coadyuvante AS03, Pandemrix (GSK), fue ampliamente utilizada en algunos países europeos, especialmente en los países escandinavos; la vacuna con coadyuvante AS03, Arepanrix (GSK), fue utilizada en Canadá; y la vacuna con coadyuvante MF59, Focetria (Novartis), fue ampliamente usada en todo el mundo.   Los estudios epidemiológicos que se realizaron en países europeos después de la pandemia han detectado sistemáticamente un mayor riesgo de narcolepsia asociado al uso de Pandemrix, especialmente en niños (509); aunque como todos los estudios de observación retrospectivos, están sujetos a limitaciones, incluida la posible parcialidad en la detección y el conocimiento (510-513). No se ha detectado ningún tipo de riesgo similar con Arepanrix o Focetria (514, 515). Los motivos para los hallazgos del Pandemrix, así como la falta de asociación con Arepanrix y Focetria, siguen siendo tema de investigación científica. Las vacunas contra la influenza H1N1pdm09 monovalentes con coadyuvantes no fueron aprobadas ni utilizadas en los Estados Unidos durante la pandemia del 2009 y actualmente ninguna vacuna contra la influenza estacional con coadyuvante AS03 está aprobada para ser utilizada en los Estados Unidos. La vacuna trivalente contra la influenza estacional con coadyuvante MF59 está aprobada para ser utilizada en personas de 65 años de edad en adelante .

El síndrome oculo-respiratorio (SOR), una reacción aguda espontánea a la IIV, fue descrito por primera vez durante la temporada de influenza 2000-01 en Canadá (516, 517). En un principio, el SOR se asoció a la preparación de una vacuna (Fluviral S/F, Shire Biologics, Quebec, Canadá; no disponible en los Estados Unidos) durante la temporada de influenza 2000-01 (517). Después de realizar cambios en el proceso de fabricación de la preparación de la vacuna asociada al SOR durante la temporada 2000-01, la incidencia del SOR en Canadá se redujo considerablemente (518). Si bien no se ha establecido la causa del SOR, hay estudios que sugieren que la reacción no es mediada por IgE (519). Al evaluar si un paciente que experimentó síntomas oculares y respiratorios debe volver a ser vacunado, los proveedores deben determinar si hay signos y síntomas presentes de hipersensibilidad inmediata mediada por Ig-E (Ver Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir las vacunas contra la influenza). Los proveedores de atención médica que no están seguros de si los síntomas reportados u observados luego de la administración de la IIV representan una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad mediada por IgE deben consultar con un especialista en alergias o un inmunólogo.

Seguridad de las vacunas recombinantes contra la influenza (RIV)

Al principio, la RIV estuvo disponible en los EE. UU. durante la temporada 2013-14 como RIV3 (Flublok, Protein Sciences, Meriden, Connecticut). La RIV4 (Flublok Quadrivalent, Protein Sciences, Meriden Connecticut;  ahora fabricada por Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania) fue aprobada a fines del 2016 y estuvo disponible por primera vez durante la temporada 2017-18. Desde la temporada 2018-19, todas las vacunas RIV en los EE. UU. son del tipo tetravalente (RIV4). La RIV4 contiene HA que se produce mediante la introducción de la secuencia genética para la HA en una línea de células de insecto y contiene algunas proteínas de insecto residuales (124).

En estudios de la RIV4 previos a su aprobación, las reacciones más frecuentes en el lugar de la inyección (reportadas en ≥ del 10 % de los receptores) fueron sensibilidad (48 % entre las personas de 18 a 49 años; 34 % entre las personas ≥ de 50 años) y dolor (37 % y 19 %, respectivamente). Las reacciones sistemáticas más reportadas fueron dolor de cabeza (20 % y 13 %, respectivamente), fatiga (17 % y 12 %, respectivamente) y mialgia (13 % entre las personas de 18 a 49 años) y artralgia (10 % entre las personas de 18 a 49 años) (124). En estudios previos a la aprobación en los que se comparó la seguridad de la RIV4 con las IIV4 aprobadas, entre personas de 18 a 49 años de edad y ≥ de 50 años, se observó que la frecuencia de las reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección fue similar entre los dos grupos tratados (282).

Al ser una categoría de vacuna relativamente nueva, aún no hay mucha información en cuanto a la seguridad de las RIV posterior a su comercialización. Si bien las RIV no contienen proteína de huevo, anafiláctica ni ninguna otra, se reportaron menos reacciones graves al VAERS (520), que ilustra que las reacciones alérgicas a las vacunas contra la influenza pueden ocurrir en ausencia de proteínas de huevo. En un estudio aleatorio llevado a cabo en adultos de 50 años de edad en adelante, en el que se reportó activamente la incidencia de sarpullido, urticaria, inflamación u otras posibles reacciones de hipersensibilidad durante los 30 días posteriores a la vacunación, el 2,4 % de las personas que recibieron la RIV3 y el 1,6 % de quienes recibieron la IIV3 reportaron tales reacciones dentro de los 30 días del período de seguimiento. Un total del 1,9 % y del 0,9 % de personas que recibieron la RIV3 y la IIV3, respectivamente, reportó estas reacciones dentro de los 7 días posteriores a la vacunación. De todas estas reacciones adversas esperadas, los casos de sarpullido fueron los más frecuentes (RIV3 1,3 %; IIV3 0,8 %) reportados durante el período de 30 días posteriores a la administración (521).

Seguridad de la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos (LAIV)

La diseminación del virus de la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados es común después de recibir la LAIV. En general, la diseminación es más común entre los más pequeños, entre los cuales puede además ser más prolongada. Entre las 345 personas de 5 a 49 años que recibieron la LAIV3 y a quienes se les evaluó la diseminación por medio de un cultivo viral de hisopados nasales, el 29 % tuvo virus detectables en secreciones nasales. La prevalencia de la diseminación fue inversamente proporcional a la edad, y la diseminación máxima ocurrió dentro de los 2 días después de la vacunación. Los síntomas reportados con mayor frecuencia después de la vacunación (secreción nasal, dolor de cabeza y dolor de garganta) no coincidieron con la presencia de la diseminación (522). En un estudio de 200 niños de 6 a 59 meses, se detectó la diseminación de al menos un virus de la vacuna en el 79 % de los niños, y esto resultó más común entre los niños más pequeños (el 89 % de 6 a 23 meses en comparación con el 69 % de 24 a 59 meses) (523). En la mayoría de los casos la diseminación se detuvo a los 11 días posteriores a la vacunación. Se detectó el virus de la vacuna en secreciones nasales en uno (2 %) de 57 adultos con VIH que recibieron la LAIV3, en comparación con ninguno de 54 participantes sin VIH (524), y en tres (13 %) de 24 niños con VIH, en comparación con siete (28 %) de 25 niños sin VIH (525).

Se registró la transmisión de los virus de la vacuna LAIV diseminados por parte de quienes recibieron la vacuna a personas que no fueron vacunadas; pero, no se reportó que esté asociado a enfermedades graves. Un estudio realizado entre 197 niños de 9 a 36 meses de edad (98 de los cuales recibieron la  LAIV3 y 99 de los cuales recibieron placebo) en un centro de cuidado infantil evaluó la capacidad de la posible transmisión de los virus de la vacuna LAIV3. Entre los que recibieron la vacuna, el 80 % diseminó uno o más virus (duración media: 7.6 días). Se recuperó una muestra de la cepa del virus en la vacuna contra la influenza B de un receptor de placebo, y se confirmó que era de un virus de los usados en la vacuna. Esta muestra aislada del virus transmitido mantenía las características del fenotipo atenuado, adaptado al frío y sensible a la temperatura. El receptor del placebo, de quien se tomó la muestra de la cepa del virus de la vacuna contra la influenza tipo B, tenía síntomas de una enfermedad leve en las vías respiratorias superiores. En esta población, la probabilidad de transmisión de un virus de la vacuna después de estar en contacto cercano con un receptor de la LAIV fue del 0,58 % (95 % CI = 0, 1.7) (526).

En un estudio del genotipo y de la estabilidad fenotípica de los virus de la vacuna LAIV, se recolectaron muestras de hisopados nasales y faríngeos de 17 participantes del estudio, durante las 2 semanas posteriores a la vacunación. Se analizaron las muestras de los virus mediante varias técnicas genéticas. Todas las muestras aisladas retuvieron los fenotipos adaptados al frío y sensibles a la temperatura (527). En un estudio experimental independiente, el pasaje seriado del virus de la vacuna monovalente LAIV H1N1pdm09 en células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) a temperaturas en aumento dio como resultado una variante que se reprodujo a temperaturas más altas y produjo enfermedades graves en ratones (528).

Entre niños sanos de 60 a 71 meses de edad inscritos en una prueba clínica, se reportaron algunos signos y síntomas luego de la administración de la primera dosis con mayor frecuencia entre los que recibieron la LAIV3 (n = 214) que entre los que recibieron el placebo (n = 95), incluyendo secreción nasal (48 % vs. 44 %), dolor de cabeza (18 % vs. 12 %), vómitos (5 % vs. 3 %) y mialgia (6 % vs. 4 %, respectivamente). Sin embargo, estas diferencias no fueron de relevancia estadística (529). En otras pruebas, entre los signos y síntomas reportados luego de la administración de la LAIV3 se observaron secreción o congestión nasal, (18 % a 82 %), dolor de cabeza (3 % a 46 %), fiebre (0 % a 32 %), vómitos (3 % a 17 %), dolor abdominal (2 %) y mialgia (0 % a 21 %) (308, 309, 315, 530-534). En general, estos síntomas estaban asociados más a menudo con la primera dosis y eran espontáneos. En una prueba de administración controlada de placebo en 9 689 niños de entre 1 a 17 años de edad que evaluó los resultados especificados previamente en los que recibieron atención médica durante los 42 días posteriores a la vacunación, la vacuna LAIV3 se asoció a un aumento en el riesgo de padecer asma, infección de las vías respiratorias superiores, dolor musculoesquelético, otitis media con derrame y adenitis/adenopatía. En este estudio, la proporción de reacciones adversas graves fue del 0,2 % en los pacientes a los que se administró placebo y LAIV3; los investigadores del estudio consideraron que ninguna de estas reacciones adversas graves estaba asociada a la vacuna (530).

En algunos estudios, la LAIV3 se ha asociado a casos de resuello entre niños pequeños. En una comparación de niños de 6 a 59 meses que recibieron la LAIV3 y la IIV3 que no incluía a niños que habían sido diagnosticados recientemente con resuello o recibido un tratamiento médico o que tenían antecedentes de asma severa (328), la proporción de niños con un cuadro crítico de resuello según el diagnóstico médico posterior a la vacunación no fue diferente entre las dos vacunas en niños de 24 a 59 meses de edad. El resuello se observó con mayor frecuencia luego de la primera dosis entre los niños más pequeños que recibieron la vacuna LAIV3 y que no habían sido vacunados anteriormente, principalmente aquellos < de 12 meses (un grupo etario para el cual la LAIV no está aprobada). En una prueba aleatoria de administración controlada de placebo entre niños sin antecedentes de asma, se registró un aumento en el riesgo de casos de asma (RR = 4.1; 95 % CI =  1.3, 17.9) entre los 728 niños de 18 a 35 meses que recibieron la vacuna LAIV3. De los 16 niños con casos relacionados con asma en este estudio, siete tenían antecedentes de haber padecido asma según la revisión posterior de informes médicos. Ninguno debió ser hospitalizado, y no se observó un aumento en el riesgo de casos de asma en otros grupos etarios (530). Un estudio de seguimiento de 14 años realizado entre niños que fueron incluidos en esta prueba cuando tenían < de 3 años de edad no arrojó resultados que indiquen que los niños que recibieron la LAIV corrieran mayor riesgo de ser diagnosticados con asma luego de la vacuna (535).

En un ensayo abierto realizado entre 1990 y el 2002, se administraron 18 780 dosis de LAIV3 a 11 096 niños de 18 meses a 18 años. Entre los niños de 18 meses a 4 años, no se reportó un aumento en las consultas por asma 0-14 días después de la vacunación en comparación con el periodo previo a la vacunación. Se registró un importante aumento en casos de asma de 15 a 42 días después de la vacunación, pero solo en el primer año del estudio (536). Entre los 2 196 niños en este estudio con antecedentes de resuello intermitente que eran sanos, no se observó un mayor riesgo por enfermedades respiratorias agudas con atención médica (MAARI, por sus siglas en inglés), incluidos casos de asma grave durante 0-14 o 0-42 días después de la administración de la vacuna LAIV3, en comparación con los periodos de referencia previos y posteriores a la vacunación (537).

Una revisión de 460 informes de VAERS (incluidas las personas de 2 a 70 años) luego de la distribución de aproximadamente 2.5 millones de dosis de la LAIV3 durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no arrojó ninguna nueva inquietud en relación con la seguridad (538) (sin embargo, hay que tener en cuenta que la LAIV4 está aprobada para personas de 2 a 49 años). Los casos de problemas respiratorios (como la enfermedad similar a la influenza, rinitis, faringitis, sinusitis y asma) fueron las afecciones más reportadas. Solo unos pocos informes (9 %) hicieron referencia a las reacciones adversas graves. Durante 2005-2012, VAERS recibió 2 619 informes de niños de entre 2 y 18 años de edad luego de recibir la LAIV3 (539). En concordancia con el estudio anterior del VAERS, solo unos pocos (7,5 %) de esos informes eran de gravedad y no se identificaron nuevas reacciones adversas. Un análisis de series de casos autocontrolados del VSD de 396 173 niños que recibieron la LAIV3 desde septiembre del 2003 hasta marzo del 2013 reveló una importante asociación de anafilaxis y síncope con la administración de la LAIV (540). Entre los 5 casos de síncope, 4 también recibieron vacunas inyectables simultáneamente. Ambas reacciones adversas fueron poco comunes, con un índice estimado de 1.7 reacciones por 1 millón de dosis en el caso de la anafilaxis y 8.5 reacciones por 1 millón de dosis en el caso del síncope.

La LAIV4 ha estado disponible en EE. UU. desde la temporada 2013-14 y no se recomendó utilizarla en los EE. UU. durante las temporadas 2016-17 y 2017-18. Se recabaron menos datos de vigilancia específicos a esta fórmula posteriores a la comercialización de los que se encuentran disponibles sobre la LAIV3. Durante la temporada de influenza 2013-2014, en la cual se distribuyeron aproximadamente 12.7 millones de dosis de LAIV4, el VAERS recibió 779 reportes de reacciones ocurridas posteriormente a la administración de la LAIV4 (599 de las cuales ocurrieron entre niños de 2 a 17 años). El perfil de seguridad de la LAIV4 concordó con las pruebas clínicas previas a la aprobación y los datos de la evaluación de la LAIV3 previa a la aprobación (541). En un análisis de los datos de la Organización para el Mantenimiento de la Salud (HMO, por sus siglas en inglés) correspondiente a la temporada 2013-14 que incluye a personas de 2 a 49 años de edad, se observó que el riesgo de resuello posterior a la LAIV4 no fue más alto que el riesgo posterior a la IIV o de niños no vacunados cuando el análisis se llevó a cabo en la población total. Hubo un riesgo levemente mayor de resuello entre niños de 2 a 4 años que recibieron la LAIV4 en relación con los controles de quienes no recibieron la vacuna (índice de riesgo =1.50, 95 % CI 1.03-2.2). De los 66 pacientes que recibieron la LAIV4 y experimentaron estas reacciones, 4 fueron evaluados en un centro de emergencias pero ninguno fue hospitalizado (542). Un estudio abierto sobre la seguridad de la LAIV4 entre 100 niños de 2 a 6 años que se llevó a cabo en Japón durante la temporada 2014-15 reportó un perfil de seguridad que concuerda con el de estudios previos. Los síntomas esperados que fueron reportados con mayor frecuencia fueron secreción u obstrucción nasal (51 %), tos (34 %), fiebre (10 %) y dolor de garganta (7 %). La única reacción adversa que ocurrió en más del 5 % de los niños fue la nasofaringitis, un 13 % (543). Todas las reacciones adversas estuvieron caracterizadas por una gravedad moderada. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo de la LAIV que se llevó a cabo en 1 301 niños de 7 a 18 años de edad en Japón, la prevalencia de reacciones adversas era similar entre los grupos que recibieron la LAIV4 y placebo (24,3 % y 25,9 %, respectivamente). Solo el 2,9 % de estas reacciones estuvo caracterizada por una gravedad moderada; y ninguna reacción fue grave. La reacción adversa más comúnmente reportada fue la nasofaringitis que ocurrió en el 8,1 % de los que recibieron la LAIV4 y en el 8,3 % de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas graves fueron atípicas en un 0,3 % de los que recibieron la LAIV4 y un 0,7 % de los que recibieron placebo; las reacciones que tuvieron los que recibieron la LAIV4 ocurrieron > de 100 días posteriores a la vacunación y se consideró que no había relación con la vacuna del estudio (543).

Los datos publicados sobre el uso de la LAIV para niños diagnosticados con asma y otras afecciones médicas que implican mayor riesgo de enfermarse de gravedad a causa de la influenza son relativamente limitados en comparación con los datos disponibles para niños que no padecen dichas afecciones. Un estudio prospectivo no aleatorio basado en la población que se llevó a cabo en el Reino Unido y comparó las tasas de hospitalización y ciertas reacciones adversas durante 6 días y 42 días posteriores a la vacunación entre 11 463 niños y adolescentes durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 no detectó diferencias en cuanto al riesgo de hospitalización por causas generales u hospitalizaciones por enfermedades en las vías respiratorias inferiores entre los que recibieron la LAIV y los niños no vacunados en cualquier intervalo. El riesgo de hospitalización por cualquier causa y por afecciones en las vías respiratorias inferiores era considerablemente menor entre los que recibieron la LAIV en comparación con los que recibieron la IIV, a los 6 días y a los 42 días. Mientras que los controles de quienes recibieron la vacuna y quienes no la recibieron habían concordado en varios factores a fin de controlar la gravedad de enfermedades subyacentes, los investigadores notaron que los diferentes grupos de la vacuna pueden haber diferido en cuanto al riesgo inherente de hospitalización y que los factores de confusión residual pueden haber contribuido con las diferencias observadas entre los dos grupos (544).

Entre los adultos sanos de entre 18 a 49 años de edad que participaron en un ensayo clínico, los siguientes signos y síntomas fueron reportados con mayor frecuencia (prueba exacta de Fisher p<0.05) entre quienes recibieron la LAIV3 (n = 2,548) que entre quienes recibieron el placebo (n = 1,290) dentro de los 7 días posteriores a cada dosis: tos (14 % contra 10 %), secreción nasal (44 % contra 27 %), dolor de garganta (27 % contra 16 %), escalofríos (8 % contra 6 %) y cansancio/debilidad (25 % contra 21 %) (529). Una revisión de 460 informes (que involucra a personas de 2 a 70 años) para el VAERS después de la administración de aproximadamente 2.5 millones de dosis de la LAIV3 durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no arrojó ninguna nueva inquietud en relación con la seguridad. Los síntomas respiratorios fueron los tipos de reacciones más comunes que se reportaron. Las reacciones adversas graves fueron atípicas (538).

Existe información limitada que evalúa la información del uso de la vacuna LAIV para ciertos grupos con mayor riesgo de presentar complicaciones relacionadas con la influenza. En un estudio de 57 personas con VIH de 18 a 58 años con un conteo de células CD4+ > de 200/µL que recibieron la vacuna LAIV3, no se registraron reacciones adversas graves durante un periodo de seguimiento de 1 mes (524). No se detectó una diferencia considerable en cuanto a la frecuencia de las reacciones adversas o diseminación viral entre 24 niños con VIH de 1 a 8 años con terapia antirretroviral efectiva que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con 25 niños no infectados que recibieron la vacuna LAIV3 (525). En un estudio que compara la inmunogenia y la diseminación de la LAIV4 entre 46 personas con VIH (recuento de células CD4+ >200/µL) y 56 personas sin VIH de 2 a 25 años de edad, las reacciones adversas fueron similares entre ambos grupos. La diseminación del virus de la vacuna fue algo más frecuente entre las personas con VIH, 67 % de los cuales diseminó un virus de la vacuna hasta 14-21 días después de la vacunación, en comparación con el 50 % de los participantes sin VIH (p = 0.14) (545).

Para niños y adultos con afecciones crónicas que impliquen un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza, son limitados los datos sobre la seguridad relativa de las vacunas LAIV y IIV. Entre 1 940 niños de 2 a 5 años con asma o resuello previo que participaron en pruebas aleatorias multinacionales de las vacunas LAIV3 y IIV3, el riesgo de enfermedad en las vías respiratorias inferiores y la hospitalización no se incrementó de manera sustancial entre los niños que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con la vacuna IIV3; sin embargo, se observó un aumento en la prevalencia de la rinorrea (8,1 % con LAIV versus 3,1 % con IIV3; p = 0) y la irritabilidad (2 % versus 0,3 %, p = 0.04) entre quienes recibieron la vacuna LAIV3 (546). Un estudio de las vacunas LAIV y IIV3 en niños de 6 a 17 años de edad con asma reveló que no existe una diferencia significativa en los casos de resuello luego de recibir la vacuna LAIV3 (329). En un estudio realizado entre el 2007 y el 2014 entre niños ≥ de 2 años con un historial de asma que recibieron la vacuna LAIV o la IIV, los que recibieron la LAIV tenían una probabilidad menor de que se agrave el cuadro de asma que los que recibieron la IIV (547). Un estudio del VSD de la seguridad de la LAIV en personas con asma que se realizó durante 3 temporadas de influenza (2008-2009 a 2010-2011) no encontró ninguna asociación entre el hecho de recibir la LAIV y un mayor riesgo de tener reacciones adversas en las vías respiratorias que requieran atención médica (548). Los datos disponibles no son suficientes para determinar el nivel de gravedad del asma para el que no sería aconsejable la administración de la vacuna LAIV.

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohorte de Canadá de dos temporadas entre 198 personas de 2 a 19 años con fibrosis quística que recibieron la LAIV3 que comparó las tasas de hospitalización, los antibióticos recetados y los síntomas registrados a diario durante el día 0 al día 6 después de la vacunación (que se define como período de riesgo) con los que ocurrieron durante el día 7 al día 55 (el período de control). Las eventos de hospitalización y medicamentos recetados no fueron mayores durante el período de riesgo. Los síntomas mencionados por el paciente fueron más frecuentes durante el período de riesgo; los síntomas pulmonares de mayor riesgo fueron congestión de pecho/esputo y resuello (549).

Más información sobre la seguridad de la vacuna contra la influenza

Conforme a las normas de etiquetado establecidas por la FDA, las vacunas contra la influenza estaban clasificadas como Categoría B o Categoría C para embarazos según el riesgo de los efectos adversos relacionados con la reproducción y el desarrollo, y teniendo en cuenta la relación entre los riesgos y los posibles beneficios. En 2014, se dieron a conocer nuevas regulaciones que actualizaron los requisitos de formato y contenido de las etiquetas de medicamentos recetados y productos biológicos para humanos, como las vacunas. Conforme a las nuevas regulaciones, las anteriores categorías de riesgo en embarazo se reemplazaron por un resumen detallado de los riesgos con base en la información de humanos y animales para el producto en particular. De acuerdo con un plan de implementación definido, muchas de las vacunas contra la influenza ahora tienen etiquetas con el formato nuevo.

En general, no hay estudios previos a la aprobación de las vacunas contra la influenza entre mujeres embarazadas. La mayoría de los datos disponibles surgen de estudios posteriores a la aprobación. No obstante, las vacunas contra la influenza han sido administradas en mujeres embarazadas durante décadas y en general el perfil de seguridad es confiable. La amplia mayoría de datos publicados y experiencias clínicas involucran el uso de IIV, que han estado disponibles por más tiempo y han sido recomendadas para ser utilizadas en ciertas poblaciones de mujeres embarazadas desde principios de la década de 1960. Los datos para la RIV (que ha estado disponible desde el 2013) y para la LAIV (que no se recomienda utilizar durante el embarazo porque es una vacuna con virus vivos) son limitados.

En un análisis de cohorte retrospectivo de datos de una organización de cuidados de salud que abarca nueve años de influenza (2008-2016) e incluye a 247 036 mujeres embarazadas, el 53 % había recibido la vacuna. La inmensa mayoría de las mujeres recibió la IIV; solo 156 recibieron la LAIV (550). Las vacunas fueron distribuidas de manera casi uniforme por trimestre (32 % durante el primero, 31 % durante el segundo y 30 % durante el tercero). La vacunación fue asociada en gran medida a un menor riesgo de varios resultados, tales como influenza materna (OR=0.49; 95 % CI 0.39, 0.62), fiebre materna (OR=0.4; 95 % CI 0.35, 0.45), preeclampsia (OR=0.93; 95 % CI 0.90, 0.96), desprendimiento de placenta (OR=0.89; 95 % CI 0.82, 0.96), muerte fetal (OR=0.88; 95 % CI 0.78, 0.99) e ingreso del bebé a una unidad de cuidados intensivos neonatales (OR=0.89; 95 % CI 0.87, 0.92).

 

Las IIV

La experiencia en general con el uso de IIV durante el embarazo ha sido alentadora. Hay una cantidad de información relevante que comprueba que no existen daños causados al feto asociados a la administración de vacunas inactivadas contra la influenza (IIV) durante el embarazo. Sin embargo, no hay información suficiente en cuanto a la administración de estas vacunas durante el primer trimestre de embarazo (551). Una revisión de estudios del 2015 sobre la vacunación contra la influenza de la madre y los resultados en el embarazo señaló que las mujeres vacunadas durante el primer trimestre tuvieron escasa representación en estos estudios, que podría impedir la precisión al momento de estimar los riesgos en los resultados del embarazo, como muerte fetal, abortos espontáneos y malformaciones congénitas (552). Los datos que están disponibles con mayor facilidad pertenecen a estudios de observación y no a ensayos controlados. Las diferencias en metodología (por ejemplo, las definiciones para resultados de interés) complican la recopilación de datos y las comparaciones entre los cálculos.

Los índices de antecedentes de abortos espontáneos varían del 10,4 % en mujeres < de 25 años al 22,4 % en mujeres > de 34 años (553). Teniendo en cuenta la cantidad de mujeres embarazadas vacunadas, el aborto espontáneo posterior a (pero no causado por) la vacunación contra la influenza podría ser casual. La mayoría de los estudios (554-562) y las revisiones sistemáticas (552, 563, 564) que han evaluado el riesgo de aborto espontáneo posterior a la administración de las IIV no han revelado que exista una asociación. Sin embargo, no hay suficiente información sobre el uso de la vacuna contra la influenza a comienzos del primero trimestre, cuando hay mayor probabilidad de abortos espontáneos. Tal como se mencionó anteriormente, los tamaños de muestras pequeñas limitan la capacidad de obtener un cálculo preciso del riesgo. Una revisión sistemática y un metaanálisis de siete estudios observacionales publicados (cuatro de ellos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 sin coadyuvante, dos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 con coadyuvante y uno con la vacuna monovalente A/Nueva Jersey/8/76) determinó que no se observó una diferencia relevante en el riesgo de aborto espontáneo entre las mujeres vacunadas y no vacunadas (RR=0.91; 95 % CI 0.68, 1.22) (563). Algunas revisiones de estudios sobre las vacunas IIV monovalentes contra la influenza estacional y contra la influenza (H1N1) 2009 en el embarazo concluyeron que no existe evidencia alguna que sugiera daño fetal causado por la vacunación de la madre (565, 566). Un estudio de cohorte del Sistema de vigilancia de vacunas y medicamentos durante el embarazo (VAMPSS) llevado a cabo para evaluar la exposición a la vacuna durante las temporadas 2010-11 a 2013-14 no reveló una relación relevante entre los abortos espontáneos y la exposición a la vacuna contra la influenza en el primer trimestre o dentro de las primeras 20 semanas de gestación (554).

Como parte del VSD, se llevaron a cabo varios estudios de casos y controles que evaluaron la administración de las IIV y abortos espontáneos posteriores. El primero de ellos, que se realizó durante las temporadas 2005-06 y 2006-07, no detectó un aumento significativo en el riesgo de pérdida de embarazo en las 4 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza estacional (557). Un estudio posterior que usó métodos similares reportó un aumento en el riesgo de abortos espontáneos en los días 1 a 28 posteriores a la administración de la IIV3 durante la temporada 2010-11 o la temporada 2011-12; el aumento en el riesgo se observó en mujeres que también habían recibido una vacuna que contenía H1N1pdm09 en la temporada anterior (567). Un estudio de seguimiento de mayor magnitud que se llevó a cabo durante tres temporadas (2012-13 a 2014-15) reveló que no se detectó una asociación entre la administración de la IIV y los abortos espontáneos en ninguna de las temporadas estudiadas, independientemente del estado de vacunación en la temporada anterior (568).

Varios estudios demostraron que las mujeres no corren mayor riesgo de perder el embarazo por haberse vacunado con la IIV (185, 552, 555, 563, 569-574). En una revisión de informes sobre registros de salud en Noruega se observó un aumento en el riesgo de muerte fetal asociado al diagnóstico clínico (sin confirmación en laboratorio) de la infección por el virus de influenza A(H1N1) pdm09, pero no se determinó un aumento del riesgo de muerte fetal asociado a la vacunación (63). Una revisión sistemática y un metaanálisis de siete estudios observacionales publicados (cuatro de ellos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 sin coadyuvante, dos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 con coadyuvante y uno con la vacuna monovalente A/Nueva Jersey/8/76) determinó una disminución en el riesgo de muerte fetal entre las mujeres que recibieron las vacunas (RR: 0.73; 95 % CI = 0.55-0.96 para todos los estudios; RR=0.69; 95 % CI 0.52, 0.9 para los estudios de las vacunas contra la influenza A(H1N1)pdm09) (563).

Un estudio de casos y controles de 225 mujeres embarazadas que recibieron la IIV3 dentro de 6 meses antes del parto determinó que no hubo reacciones adversas graves luego de la vacunación ni hubo diferencias en los resultados del embarazo en comparación con las 826 mujeres embarazadas que no fueron vacunadas (575). Las revisiones de los informes del VAERS durante 1990-2009 (576) y 2010-2016 (577), sobre mujeres embarazadas luego de recibir la IIV3 no revelaron ningún patrón nuevo o inesperado de reacciones adversas en el embarazo o en resultados fetales.

Los datos son tranquilizadores en cuanto al riesgo de malformaciones congénitas posteriores a la vacunación contra la influenza de la madre, con una gran cantidad de estudios que señalan no haber encontrado relación alguna (552, 554, 573, 578-582). Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios de anomalías congénitas luego de la vacunación con datos de 15 estudios (14 estudios de cohorte y un estudio de casos y controles), ocho de los cuales incluyeron datos sobre vacunación en el primer trimestre, señalaron que el riesgo de malformaciones congénitas fue similar para las madres vacunadas y no vacunadas. En los estudios de cohorte, las reacciones por madres vacunadas en comparación con madres no vacunadas fueron del 2,6 % frente al 3,1 % (5,4 % frente al 3,3 % para el subanálisis sobre la vacunación en el primer trimestre). En el estudio de casos y controles, no se evidenció ninguna asociación entre los defectos congénitos y la vacunación contra la influenza en ningún trimestre (OR= 0.96; 95 % CI = 0.86-1.07) o específicamente en el primer trimestre (OR= 1.03; 95 % CI =  0.91, 1.18). Con respecto a las malformaciones severas, no se registró un aumento en el riesgo después de la vacunación en ningún trimestre (OR=0.99; 95 % CI 0.88, 1.11) ni en el primer trimestre (OR=0.98; 95 % CI 0.83. 1.16) (581). En un análisis de casos y controles de datos del VAMPSS de las temporadas 2011-12 a 2013-14 se observó un índice de probabilidades (OR) elevado de onfalocele (OR=5.19; 95 % CI 1.44, 18.7) durante la temporada 2011-12; no se encontraron otras asociaciones relevantes (579). Un estudio que analizaba la seguridad de la exposición a la vacuna pandémica con virus H1N1pdm09 durante las temporadas 2009-2010 y 2010-11 señaló un mayor riesgo de microftalmia / anoftalmia (OR=8.67; 95 % CI 1.10, 68.5); los autores destacaron la posibilidad de que esta asociación podría ser casual, en el contexto de múltiples comparaciones (582). Un análisis del VSD que compara la incidencia de ciertos defectos de nacimiento más graves entre mujeres con y sin exposición a la IIV durante el primer trimestre no detectó un mayor riesgo de ciertos defectos  (578). Un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 15 510 bebés nacidos de madres de las fuerzas militares en servicio activo que recibieron las IIV durante la temporada 2008-09 (vacuna contra la influenza estacional) y la temporada 2009-2010 (vacuna contra la influenza pandémica) no detectó un mayor riesgo de defectos de nacimiento (como se reportó en los registros médicos durante el primer año posterior al nacimiento) después de recibir las vacunas pandémicas en comparación con las vacunas estacionales (583).

Las evaluaciones de la asociación entre la vacunación contra la influenza y los partos prematuros y bebés pequeños según la edad gestacional han arrojado resultados inconsistentes, y la mayoría de los estudios no reportó ningún tipo de asociación ni un efecto protector contra estos resultados (574, 584-590). Algunos autores han notado que los efectos de protección observados en algunos estudios pueden deberse a sesgos o imparcialidades (589). Un estudio del VSD de 46 549 embarazos durante la temporada 2009-2010 detectó un fuerte efecto de protección contra nacimientos prematuros de la vacuna monovalente H1N1pdm09 que había desaparecido con el ajuste de posibles sesgos como las diferencias en la disponibilidad de la vacuna, el momento de la vacunación y la probabilidad de vacunarse asociada a las características del nivel de referencia de las poblaciones incluidas en el estudio (591).

Algunos estudios han evaluado la salud de los niños fuera del período neonatal, entre bebés nacidos de madres que recibieron la IIV durante el embarazo. Un estudio de cohorte retrospectivo de datos médicos electrónicos que incluye cerca de 197 000 mujeres determinó que no hay una asociación entre la recepción de la IIV en cualquiera de los trimestres del embarazo y el diagnóstico de un trastorno del espectro autista (ASD) en el niño. Al analizar datos por trimestre, se observó un aumento en el riesgo luego de la vacunación durante el primer trimestre (HR ajustado=1.2; 95 % CI 1.04, 1.39) (592). Esta asociación no tuvo relevancia estadística luego del ajuste para múltiples comparaciones. Un estudio de casos y controles realizado en el VSD de 413 034 bebés nacidos entre enero del 2004 y junio del 2014 no encontró ningún tipo de asociación entre el hecho de que la madre se haya vacunado contra la influenza y la hospitalización del bebé durante los primeros 6 meses de vida (aOR=1; 95 % CI 0.96, 1.04) o la muerte (aOR=0.96; 95 % CI 0.54, 1.69) (593).

Las RIV

Las experiencias con el uso de las RIV durante el embarazo son limitadas en comparación con los datos sobre el uso de las IIV, ya que estas vacunas están disponibles recién desde la temporada de influenza 2013-14. En dos estudios previos a la aprobación de la vacuna, hubo 23 embarazos entre los participantes que recibieron la RIV3. En 18 embarazos se hizo un seguimiento completo; entre los resultados se incluyeron 11 embarazos que terminaron en nacimientos normales, a término y sin complicaciones; 2 casos en los que las madres que recibieron la vacuna tuvieron reacciones adversas relacionadas con el embarazo pero dieron a luz bebés sanos; 4 abortos por elección y un aborto espontáneo (594). El VAERS recibió 3 informes de la RIV3 informes y 7 de la RIV4 relacionados con mujeres embarazadas (CDC, información no publicada). Se estableció un registro de embarazos para las RIV (124).

Las LAIV

Por ser una vacuna con virus vivos, el uso de la LAIV no ha sido recomendado durante el embarazo. Sin embargo, el VAERS ha recibido información sobre casos puntuales de uso de la vacuna en mujeres embarazadas. Entre los 27 informes del VAERS que contemplan la administración accidental de la LAIV3 en mujeres embarazadas durante 1990-2009, no se observaron patrones inusuales de resultados en la madre o en el feto (576). De 127 informes de administración de la LAIV3/4 en mujeres embarazadas entregados al VAERS de julio del 2010 a mayo del 2016, no se reportaron reacciones adversas en 112 casos. Los 15 restantes incluyeron dos informes cada uno de aborto espontáneo, aborto elegido y congestión nasal, y un informe cada uno de mielitis transversa, dolor abdominal, parto prematuro, dolor de pecho con disnea secundaria al trauma, aplasia pura, dolor de cabeza, resfriado común, hipertensión pulmonar en un recién nacido y una complicación de embarazo no especificada. Únicamente el caso de hipertensión pulmonar en el recién nacido se consideró como un evento grave (577). Entre los 138 casos de administración de la LAIV3 a mujeres embarazadas que integran una base de datos de reclamaciones de seguro médico, los resultados reportados ocurrieron con una tasa similar a los resultados reportados en publicaciones científicas entre mujeres no vacunadas (595).

Ocasionalmente, los componentes de la vacuna pueden causar reacciones alérgicas, también denominadas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata están mediadas por anticuerpos preformados de inmunoglobulina E (IgE) contra un componente de la vacuna y ocurren generalmente luego de algunos minutos u horas de exposición (596). Los síntomas de hipersensibilidad inmediata van desde urticaria y angioedema hasta anafilaxis. La anafilaxis es una reacción grave con riesgo de muerte que involucra múltiples sistemas de órganos y puede avanzar rápidamente. Entre algunos de los síntomas y signos de anafilaxis se incluyen, entre otros : urticaria generalizada, resuello, hinchazón de la boca, lengua y garganta, dificultad para respirar, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia y shock. También pueden presentarse síntomas menores como enrojecimiento de los ojos y voz ronca (596, 597).

Las vacunas contienen múltiples componentes que pueden provocar posibles reacciones alérgicas. Entre estos se incluyen el antígeno de la vacuna, proteínas animales residuales, agentes antimicrobianos, conservantes, estabilizadores u otros componentes de la vacuna. Los fabricantes utilizan una variedad de compuestos para inactivar los virus de la influenza y agregan antibióticos para evitar el crecimiento bacteriano. Se debería consultar el prospecto de las vacunas específicas para obtener más información. El ACIP recomendó que todos los proveedores de vacunas deben tener conocimiento del plan de emergencia de la oficina y contar con certificación en reanimación cardiopulmonar (598). El proyecto Evaluación Clínica de Seguridad de las Vacunaciones (CISA, por sus siglas en inglés) (www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/cisa), un trabajo colaborativo entre los CDC y los centros de investigación médica con experiencia en uso y seguridad de vacunas, ha desarrollado un algoritmo para guiar las tomas de decisiones en cuanto a evaluación y vacunación secundaria para personas con presunta hipersensibilidad inmediata luego de vacunarse (596).

No es común la anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza. En una revisión de los informes del VAERS desde el 2010 hasta el 2016, se calculó un índice medio anual estimado de 0.2 por cada millón de dosis administradas (599). Un estudio del VSD realizado durante 2009-2011 observó que la incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la vacunación fue de 1.31 (95 % CI 0.90, 1.84) casos por millón de dosis de vacunas administradas a personas de todas las edades. La incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la administración de la IIV3 (sin otras vacunas) fue de 1.35 (95 % CI 0.65, 2.47) casos por cada millón de dosis administradas a personas de todas las edades (600). Ocasionalmente se reporta al VAERS la presencia de anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza (431, 538, 601, 602). En un estudio del VSD en niños < de 18 años de cuatro organizaciones para el mantenimiento de la salud llevado a cabo durante 1991-1997, se estimó que el riesgo total de sufrir anafilaxis tras la vacunación luego de la administración de cualquier tipo de vacuna para niños es de aproximadamente 1.5 casos por cada millón de dosis administradas. En este estudio, no se identificaron casos entre los receptores de la IIV3 (603).

En la actualidad, la mayoría de las vacunas contra la influenza (a excepción de las RIV y la ccIIV4) son preparadas mediante la propagación de virus de la influenza en huevos embrionarios, y por lo tanto es posible que contengan proteínas del huevo como la ovalbúmina. Entre las vacunas contra la influenza de las cuales se dio a conocer el contenido de ovalbúmina durante las temporadas 2011–12 a 2016–17, las cantidades máximas informadas fueron de ≤1 µg en dosis de 0.5 mL en el caso de las IIV y de <;0.24 µg en dosis de 0.2 mL en el caso de las LAIV4. De las tres vacunas producidas usando tecnologías que no se basan en el uso de huevos, únicamente la RIV3 y la RIV4 (las fórmulas Flublok y tetravalente Flublok; Protein Sciences, Meriden, Connecticut) están consideradas libres de huevo. En el caso de la ccIIV4 (fórmula tetravalente Flucelvax; Seqirus, Holly Springs, Carolina del Norte), el contenido de ovalbúmina no se ha medido directamente. Los virus de la influenza para la ccIIV4 se propagan en células mamíferas en vez de huevos; sin embargo, es posible que se introduzcan proteínas del huevo al inicio de la fabricación debido a que algunos de los virus originales recibidos de la OMS derivan de huevos. Desde ese momento del proceso en adelante, no se usan huevos y las diluciones en diferentes instancias del proceso de fabricación contienen un máximo teórico total de proteína derivada del huevo de 5×10<;sup1>;-8<;/sup>; μg por dosis de 0.5 mL (Seqirus, según registros, 2016).

Las revisiones de experimentos con el uso de la IIV, y recientemente con la LAIV, desestiman la probabilidad de reacciones alérgicas severas con las vacunas contra la influenza que contienen huevo en personas que son alérgicas al huevo. En un análisis de 2012 de información publicada, que incluye a 4 172 pacientes alérgicos al huevo (513 con antecedentes de reacciones alérgicas severas), no se detectaron casos de anafilaxis luego de la administración de la IIV3, aunque sí hubo reacciones menores (513). Posteriormente se han publicado diversas evaluaciones del uso de la LAIV en personas alérgicas al huevo. Un estudio de cohorte restrospectivo en niños de 2 a 16 años de edad (68 alérgicos al huevo y 55 no alérgicos) que recibieron la LAIV, ninguno de los que eran alérgicos al huevo mostró signos o síntomas de una reacción alérgica durante la observación de una hora posterior a la vacunación, y ninguno informó reacciones adversas que sugirieran una reacción alérgica o requiriese atención médica luego de 24 horas (514). En un estudio más grande de 282 niños alérgicos al huevos de 2 a 17 años de edad (115 de los cuales había experimentado anteriormente reacciones anafilácticas al huevo), no se observaron reacciones alérgicas sistémicas luego de la administración de la LAIV (515). Ocho niños experimentaron síntomas menores espontáneos que podrían estar relacionados con una reacción mediada por la lgE. En otro estudio de 779 niños alérgicos al huevo de entre 2 y 18 años de edad inclusive (270 de los cuales había experimentado reacciones anafilácticas al huevo), no se detectaron reacciones alérgicas sistémicas. Nueve niños (1,2 %) experimentaron síntomas más leves, posiblemente alérgicos en naturaleza dentro de los 30 minutos posteriores a la vacunación (cuatro rinitis, cuatro urticaria localizada/al contacto, picazón orofaríngea) (516). Un estudio que comparó reacciones adversas en ocho niños alérgicos al huevo y cinco no alérgicos al administrarles dosis aumentadas de la proteína del huevo (517) solo reveló síntomas leves de rinits luego de la exposición a 10-100 µg. Esta concentración es mayor que la concentración de ovalbúmina informada en el resumen del producto incluido en el paquete de la LAIV (<;0.24 µg por cada dosis de 0.2 mL). Los ocho niños alérgicos al huevo toleraron la dosis de la LAIV sin presentar síntomas de alergia. Estos datos indican que es posible administrar la LAIV4 sin riesgos en personas con antecedentes de alergia al huevo. Sin embargo, el ACIP desaconsejó el uso la LAIV4 en toda la población durante la temporada 2017-18 debido a cuestiones relacionadas con la efectividad contra la influenza A(H1N1)pdm09.

El Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) ha recibido información de casos aislados de anafilaxis en personas alérgicas al huevo luego de la administración de las vacunas contra la influenza (508, 509). El ACIP continuará revisando la información disponible de los casos de anafilaxis posteriores a la vacunación contra la influenza.

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