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Seguridad de las vacunas contra la influenza

Seguridad de las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV)

Niños

En general, los niños mostraron un alto nivel de tolerancia a las IIV disponibles en la actualidad. Luego de la aprobación de la vacuna, se llevó a cabo un estudio poblacional mediante el cual se evaluó la seguridad de la IIV3 en 251 600 niños menores de 18 años (también se tomaron en cuenta 8 476 vacunaciones en niños de entre 6 y 23 meses) inscriptos en una de las cinco organizaciones de atención médica incluidas en la base de datos del proyecto Vaccine Safety Datalink  (VSD) , durante 1993-1999. Este estudio no reveló aumentos en cuanto a casos médicos con relevancia clínica vigilados durante las 2 semanas posteriores a la administración de la IIV, en comparación con los períodos de control en las semanas 2-4 anteriores y posteriores a la vacunación (329). En un estudio de cohortes retrospectivo llevado a cabo con datos del VSD de 45 356 niños de entre 6 y 23 meses durante 1991-2003, la IIV3 no estuvo asociada a aumentos de relevancia estadística en ninguno de los casos médicos de importancia clínica vigilados, a excepción de gastritis/duodenitis durante las 2 semanas posteriores a la vacunación, en comparación con los períodos de control anteriores y posteriores a la administración de la vacuna. La mayoría de los niños vacunados diagnosticados con gastritis/duodenitis tuvo episodios limitados de vómitos o diarrea. Muchos otros diagnósticos, incluyendo enfermedad respiratoria superior aguda, otitis media y asma, fueron mucho menos comunes durante las 2 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza. Si bien hubo una relación temporal con la vacunación, la vacuna en sí no causó ni previno estas condiciones (330). Un estudio posterior del VSD en 66 283 niños de entre 24 y 59 meses reveló diagnósticos de fiebre, síntomas en el tracto gastrointestinal y desórdenes gastrointestinales directamente asociados con la IIV3. Luego de una revisión en la historia clínica, ninguno de los casos fue de gravedad relevante ni estuvo asociado a complicaciones (331).

Fiebre, malestar, mialgia y otros síntomas sistémicos que aparecen luego de la vacunación con la IIV3 suelen afectar más frecuentemente a personas que no han sido expuestas anteriormente a antígenos del virus de la influenza en un vacuna (por ejemplo, niños pequeños). (332)En general, estas reacciones son autolimitadas y desaparecen al cabo de 1 a 2 días. En un estudio de 791 niños sanos de 1 a 15 años de edad, se presentó fiebre posterior a la vacunación entre el 12% de aquellos de entre 1 y 5 años de edad, 5% entre los de 6 y 10 años de edad y 5% entre los de 11 y 15 años de edad  (113). Un estudio observacional evaluó la aparición de fiebre posterior a la vacunación en 314 niños de entre 24 y 59 meses de edad que recibieron la IIV durante la temporada 2013-14 de influenza. Desde el día de la vacunación y hasta 2 días posteriores a la administración de la vacuna (0 a 2 días de ventana de riesgo), el 7.1% y 6% de los niños presentó fiebre luego de recibir la IIV4 y la IIV3, respectivamente. (333).

Convulsiones febriles: Las convulsiones febriles son comunes en niños pequeños. At least one febrile seizure is experienced by 2%–5% of children aged 6–60 months; nearly all children who have a febrile seizure recover quickly and are healthy afterward (334). Las convulsiones febriles pueden aparecer en presencia de enfermedades febriles, como la influenza. En un estudio observacional de 143 niños de entre 6 meses y 5 años de edad que se presentaron con convulsiones febriles en los departamentos de emergencias, se aisló al menos un virus hallado en muestras de origen nasal o rectal obtenidas de 102 niños (71%); y el virus de la influenza se aisló en 19 casos (13%) (335). Las convulsiones aparecieron dentro de los 14 días posteriores a la administración de una vacuna en 16 (11%) niños, ninguno de los cuales había recibido la vacuna de la influenza dentro de ese período.

Antes de la temporada de influenza 2010-11, no se observó un aumento en el riesgo de padecer convulsiones febriles luego de la administración de la IIV3 en los Estados Unidos  (330, 336). Durante la temporada 2010-11 de influenza, los CDC y la FDA llevaron a cabo acciones de vigilancia mejoradas en casos de convulsiones febriles (principalmente en niños menores de 9 años) y de reacciones febriles posteriores a la administración de las vacunas contra la influenza, luego de que se informara un aumento del riesgo de fiebre y convulsiones febriles (hasta nueve convulsiones febriles por cada 1000 dosis de la vacuna) en niños pequeños en Australia asociados a la IIV3 2010 para el hemisferio sur producida por CSL Biotherapies (ahora Seqirus) (337).

Teniendo en cuenta estos hallazgos en Australia, desde julio de 2010 hasta la temporada 2016-17, el ACIP desestimó el uso de la CSL IIV3, CLS Afluria, con licencia en EE. UU. en menores de 9 años de edad. (304, 338). Estudios de laboratorio posteriores llevados a cabo por el CSL para investigar la etiología potencial de estas reacciones concluyeron que la fórmula 2010 del hemisferio sur incluía una respuesta más fuerte a la citoquina inflamatoria que la asociada a fórmulas anteriores de la vacuna, o a otras IIV. Hay hipótesis que sostienen que estos casos están relacionados con la introducción de los virus B/Brisbane/60/2006 y A/California/7/2009 en la vacuna, y se cree que están mediados por concentraciones más altas de lípidos residuales y RNA remanente en la vacuna luego de la separación del B y, en menor proporción, de los componentes del subtipo H1N1. (339). En esa instancia, se usaron concentraciones menores del agente separador taurodesoxicolico (TDOC) para los virus H1N1 y B (0.9% y 0.5%, respectivamente) que para los componentes del subtipo H3N2 (1.5%). Al aumentar la concentración del TDOC a 1.5% en los tres virus se logró atenuar la respuesta a la citoquina en un estudio in vitro (340). En un estudio de comparación de los casos de fiebre en 402 niños de 5 a 9 años de edad, 302 de los cuales recibieron la vacuna trivalente Afluria producida con un 1.5% de TDOC para los virus B, y 100 de los cuales recibieron una fórmula de la IIV4 aprobada (que no era del CSL), se halló que la prevalencia de la fiebre fue similar en ambos grupos (8.2% para Afluria IIV3 y 9.2% para la IIV4 similar) (341). En una prueba aleatoria sobre una población de 5 a 17 años de edad para comparar la Afluria IIV4 (fabricada usando un 1.5% de TDOC para todos los virus) con la IIV4 similar aprobada, se observó una mayor prevalencia de fiebre en la Afluria IIV4 (un 4.5% en comparación con un 3.6% en la franja etaria de 5 a 8 años y un 2.1% en comparación con un 0.8% en la franja etaria de 9 a 17 años); esta diferencia no tiene relevancia estadística (342)

Luego de los hallazgos en Australia durante 2010, se hizo un seguimiento en niños que recibieron las vacunas contra la influenza aprobadas por EE. UU. en dos sistemas de vigilancia diferentes (VAERS y VSD) durante la temporada de influenza 2010-11 y se detectaron problemas de seguridad en convulsiones febriles en niños pequeños luego de la administración de la IIV3 (343, 344). Una evaluación más profunda de estos hallazgos del VSD determinó que el riesgo de convulsiones febriles era mayor en niños de 6 meses a 4 años de edad desde el día de la administración de la vacuna y hasta el día después (ventana de riesgo: día 0 a 1). El riesgo fue mayor en niños que recibieron la PCV13 de manera simultánea (es decir, cuando se administraron dos vacunas en la misma visita al centro médico) y llegó a su punto de riesgo máximo en pacientes de 16 meses aproximadamente (344), pero no se evaluó el efecto de otras vacunas administradas en forma simultanea. La magnitud observada mediante este estudio en cuanto al aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en los Estados Unidos (<;1 por cada 1 000 niños vacunados) fue muy inferior a la observada en Australia en 2010 (337). Luego de evaluar los datos de las convulsiones febriles de la temporada 2010-11 y teniendo en cuenta los beneficios y los riesgos de la vacunación, el ACIP recomendó no hacer modificaciones en las políticas de uso de la IIV (345, 346).

Un estudio posterior del VSD evaluó el riesgo de padecer convulsiones febriles los días 0 a 1 con la administración simultánea de la IIV3 y las demás vacunas infantiles de rutina administradas en niños de 6 a 23 meses de edad durante 5 temporadas de influenza (De 2006-2007 a 2010-11) (347). Este estudio detectó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles en los casos de administración simultánea de la IIV3 con vacunas que contienen PCV o DTaP, pero no se registró un aumento en el riesgo cuando la IIV3 se administró de manera individual. El aumento del riesgo con estas combinaciones de vacunas se observó en las temporadas anteriores a 2010-11. Otro estudio llevado adelante en los Estados Unidos para hacer un seguimiento de los hallazgos de la temporada 2010-11, usando la población individual del sistema PRISM (Monitoreo de seguridad de la inmunización rápida, después de otorgada la licencia) patrocinado por la FDA, determinó que no hay relación entre la administración de la IIV3 (modificada para la aplicación simultánea con PCV13 o DTaP) y las convulsiones febriles en niños de 6 a 59 meses de edad durante 2010-11 (con IRR modificados según la edad y la temporada: 1.36; 95% CI = 0.78-2.39) (348). La vacunación con IIV3 y PCV13 en el mismo día no se asoció a una mayor cantidad de convulsiones febriles, en comparación con la vacunación en días separados (1.08 convulsiones febriles menos por 100 000 con la administración en el mismo día; 95% CI= -5.68-6.09).

Sin embargo, los hallazgos durante el seguimiento en las siguientes temporadas en cuanto a las convulsiones febriles en niños pequeños luego de la administración de la vacuna contra la influenza concuerdan con los hallazgos iniciales de un aumento del riesgo en 2010-11. Durante la temporada 2011-12 (cuando la composición de la vacuna contra la influenza era la misma de la temporada 2010-11), un estudio de observación clínica detectó que el riesgo de padecer fiebre en los 0-1 días posteriores a la vacunación fue mayor cuando los niños de 6 a 23 meses de edad recibieron la IIV3 y la PCV13 juntas en comparación con la administración de la IIV3 o la PCV13 por separado (349). La composición viral de las vacunas contra la influenza de Estados Unidos fue modificada para la temporada 2013-14, y esta misma composición se usó para la temporada 2014-15. La vigilancia del VSD durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 detectó un aumento en el riesgo de convulsiones febriles en niños de 6 a 23 meses de edad en los 0-1 días posteriores a la administración simultánea de la IIV3 con la PCV13 (RR: 5.3; 95% CI = 1.87-14.75). No se registró un aumento significativo del riesgo luego de administrar la IIV3 sin la PCV13 (350). Asimismo, el análisis de los datos de 2013-14 del sistema PRISM no reveló un aumento en el riesgo de convulsiones posteriores a la administración de la IIV3 o la LAIV al usar un método de comparación de intervalos de riesgo autocontrolados a nivel individual, pero sí reveló un aumento en el riesgo en los casos de administración simultánea de la IIV3 y la PCV13 (pero no solas) al usar un método de comparación de las tasas de incidencia actuales e históricas (351). La vigilancia de las convulsiones febriles posteriores a la administración de la IIV es continua a través del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS; https://vaers.hhs.gov/index), y el VSD lleva a cabo una vigilancia secuencial en tiempo real de las convulsiones posteriores a la administración de la IIV durante la temporada de influenza.

IIV tetravalente (IIV4): desde la temporada 2013-14, además de la IIV3 ya disponible, se han aprobado diversas fórmulas de la IIV4. Las IIV4 incluyen productos aprobados para ser utilizados en niños desde los 6 meses. En los estudios previos a la concesión de licencias sobre las IIV4, la frecuencia general de las reacciones adversas más reportadas fue similar a la de las IIV3 comparativas correspondientes (352-355). La mayoría de las reacciones adversas locales y generales son temporales y se presentan con una gravedad de leve a moderada. Entre los niños, la molestia más común fue un incremento leve del dolor en el lugar de la inyección (125, 127, 129, 356). La primera revisión publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que las reacciones adversas más comunes reportadas luego de recibir la IIV4 entre los niños de 6 meses a 17 años de edad fueron reacciones en el lugar de la inyección y fiebre. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas; el perfil de seguridad fue similar al de la IIV3 (357).

Safety of Full-Dose IIV4 for children aged 6 through 35 months: The dose of IIV given to persons aged ≥3 years is 0.5 mL. During the last several seasons prior to November 2016, the only influenza vaccines licensed for children 6 through 35 months of age were Fluzone (IIV3) and Fluzone Quadrivalent (IIV4, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), given in a 0.25mL dose (half the dose given to persons aged ≥3 years). Los motivos de esta reducción de la dosis se debieron a la frecuencia de aparición de fiebre y de otras reacciones encontradas en estudios llevados a cabo durante 1970 en niños de esta franja etaria, principalmente con vacunas enteras más antiguas. (358-362)Las IIV de virus completo ya no están disponibles en los Estados Unidos y han sido reemplazadas por las IIV divididas y subunidades. Como grupo, las IIV de la actualidad son en general menos reactogénicas que los productos anteriores de virus completo (vacunas enteras) (363). Evaluaciones recientes llevadas a cabo en algunas de las IIV divididas disponibles han revelado una seguridad similar a la de la dosis de 0.5mL para niños de esta franja etaria (364, 365). La seguridad de los 0.5mL de la FluLaval tetravalente (IIV4, ID Biomedlcal Corporation of Quebec, Quebec, Canadá) se comparó con la de los 0.25mL de Fluzone tetravalente en un ensayo aleatorio controlado llevado a cabo en 2 424 niños de 6 a 35 meses de edad; la seguridad y la reactogenicidad (incluyendo la prevalencia de fiebre) fueron similares entre los dos grupos, sin diferencias relevantes en reacciones adversas locales o sistémicas.

Adultos

En estudios controlados de administración de placebo de la IIV3 entre adultos mayores, el efecto secundario más frecuente de la vacunación fue el dolor en el lugar de la aplicación (que afectó al 10%-64% de los pacientes) y duró menos de 2 días (366, 367). Estas reacciones a nivel local generalmente fueron leves y raramente interfirieron con la capacidad de realizar actividades cotidianas del paciente. Las pruebas controladas con placebo demostraron que en personas mayores y adultos jóvenes sanos, la administración de la IIV3 no está asociada con índices mayores de síntomas sistemáticos (como fiebre, malestar, mialgia y dolor de cabeza), en comparación con las inyecciones de placebo (366-368). Adverse events in adults aged ≥18 years reported to VAERS during 1990–2005 were analyzed (369). Las reacciones adversas más comunes en adultos descritas en 18 245 informes de VAERS incluyeron reacciones en el lugar de la inyección, dolor, fiebre, mialgia y dolor de cabeza. La revisión del VAERS no identificó nuevos problemas de seguridad. El catorce por ciento de los informes de VAERS sobre la IIV3 en adultos fue clasificado como reacciones adversas graves (es decir, aquellas que implican muerte, hospitalización o prolongación del periodo de hospitalización, o discapacidad permanente) (370), similar a proporciones observadas en VAERS para otras vacunas de adultos. El síndrome de Guillain-Barré (SGB) fue la reacción adversa grave más común luego de recibir la IIV3 en adultos informada al VAERS (ver Síndrome de Guillain-Barré e IIV). Sin embargo, el VAERS no puede evaluar si una vacuna fue la causa del evento.

Las reacciones en el lugar de la inyección y las reacciones adversas sistemáticas fueron más frecuentes luego de la vacunación con una dosis alta de IIV3 (Fluzone de dosis alta, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), que contiene 180µg de antígeno HA (60 por cada virus de vacuna) que luego de la vacunación con una dosis estándar de IIV3 (15 µg por virus; Fluzone, Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), pero en lo general fueron leves y pasajeras. En un estudio, 915 (36%) de 2 572 personas que recibieron una dosis alta de Fluzone, en comparación con 306 (24%) de 1 262 personas que recibieron la vacuna Fluzone, informaron sentir dolor en el lugar de la inyección. Solo el 1.1% de los pacientes que recibieron la dosis alta de Fluzone presentaron fiebre moderada a fuerte pero esto fue mucho mayor que el 0.3% de los que recibieron Fluzone y presentaron esta reacción secundaria (RR: 3.6; 95% CI = 1.3-10.1) (252). Un estudio aleatorio de la vacuna de dosis alta versus la vacuna de dosis estándar con 9.17 participantes reveló que no existe diferencia en la aparición de reacciones adversas graves o reacciones adversas específicas de interés (tales como GBS, parálisis de Bell, encefalitis/mielitis, neuritis óptica, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) (371). La vigilancia de la seguridad de la vacuna de dosis alta en el VAERS durante el primer año posterior a la concesión de licencias reveló una cantidad de reacciones gastrointestinales mayor que la esperada, en comparación con la vacuna de dosis estándar, pero no se identificaron otros problemas de seguridad nuevos. La mayoría de las reacciones gastrointestinales informadas no fueron graves (372). A survey of adults aged ≥65 years in the Minneapolis Veteran Affairs Health Care System who received influenza vaccines (547 high-dose and 541 standard dose) during October 2015 showed that local and systemic side effects were more common after high-dose influenza vaccine than after standard dose vaccine during the week after vaccination; there was no significant difference in prevalence of severe side effects or healthcare visits between groups (373). Los CDC y la FDA seguirán monitoreando la seguridad de la vacuna de dosis alta a través del VAERS.

Se han recabado menos datos sobre seguridad posteriores al inicio de la comercialización de la IIV4, que estuvo disponible por primera vez durante la temporada 2013–14, en comparación con la IIV3. Entre los adultos, las consultas de seguridad más comunes fueron por dolor en el lugar de la aplicación de la inyección y reacciones sistémicas, como mialgia, dolores de cabeza y fatiga. (124, 126, 128, 130, 131, 374). La primera evaluación publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló un perfil de seguridad similar al de la IIV3. La reacción adversa más común informada luego de la administración de la IIV4 en los adultos de 18 a 64 fue dolor en el lugar de la inyección. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas (375).

Se ha observado que la IIV intradérmica, disponible como IIV3 para las temporadas 2011-12 a 2014-15 y como IIV4 desde 2015-16, está asociada a una frecuencia mayor de algunas reacciones en el lugar de la inyección, en comparación con la IIV que se inyecta por vía intramuscular. En un estudio aleatorio de la IIV3 intradérmica versus la IIV3 intramuscular en aproximadamente 4 200 adultos de 18 a 64 años de edad, se presentaron reacciones como eritema, endurecimiento, inflamación y prurito con mayor frecuencia luego de la administración de la vacuna intradérmica, en comparación con la vacuna intramuscular (376); la frecuencia del dolor en el lugar de la inyección no presentó diferencias relevantes. De la misma manera, una revisión de estudios que comparan la IIV3 intradérmica e intramuscular reveló índices más altos de eritema, endurecimiento, inflamación y prurito en los adultos de 18 a 60 años dentro de los primeros 7 días posteriores a la administración de la vacuna intradérmica; el dolor local, la equimosis y las reacciones sistemáticas se presentaron con una frecuencia similar (377). Una revisión de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2011-12 y 2012-13, las primeras dos temporadas en que se comercializó la IIV3 intradérmica, no reveló ningún problema de seguridad nuevo (378). Un estudio aleatorio que comparó la seguridad de la IIV4 más nueva con la seguridad de la IIV3 reveló un perfil de reacciones adversas similar (131).

La IIV3 a base de cultivo de células (ccIIV3), aprobada por la FDA en 2013, parece tener un perfil de seguridad similar a las otras IIV aprobadas anteriormente. Una revisión de 629 informes de VAERS relacionados con la ccIIV3 durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que los efectos adversos más comunes fueron dolor en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos; no se identificó ningún patrón preocupante de efectos adversos (379). ACIP seguirá analizando los datos sobre la seguridad de las vacunas a base del cultivo de células.

An MF59-adjuvanted IIV3 (aIIV3), Fluad (Seqirus, Holly Springs, North Carolina) was approved in November 2015 for use in persons aged ≥65 years. En pruebas clínicas con personas de este grupo etario, se observaron algunas reacciones adversas locales y sistémicas que se presentaron con mayor frecuencia luego de la aIIV3, en comparación con la SD-IIV3 con coadyuvante; la mayoría de las reacciones eran leves. La prevalencia de los efectos secundarios fue similar en ambos grupos (263).

Personas con mayor riesgo de padecer complicaciones relacionadas con la influenza

En general, los datos sobre seguridad relacionados a personas con afecciones subyacentes específicas son más limitados que los datos relacionados a las poblaciones sanas, y no existen muchos estudios que comparen directamente a los grupos de alto riesgo con los grupos sanos. Un estudio que incluyó a 52 niños de 6 meses a 4 años de edad con enfermedad pulmonar crónica o enfermedades cardíacas congénitas indicó la presencia de fiebre entre el 27% e irritabilidad e insomnio entre el 25% de ellos (380); además, un estudio de 33 niños de 6-18 meses con displasia broncopulmonar o enfermedades cardíacas congénitas señaló que un niño presentó irritabilidad y otro tuvo fiebre y convulsiones luego de la vacunación (363). No se utilizó un grupo de comparación de placebo en estos estudios. One prospective cohort study found that the rate of adverse events was similar among hospitalized persons who were aged either ≥65 years or 18-64 years and who had one or more chronic medical conditions compared with outpatients; injection-site soreness was the most common complaint (381).

Varias pruebas clínicas aleatorias que compararon la IIV con el placebo entre las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma arrojaron resultados seguros. Un estudio de 125 pacientes con EPOC en una clínica tailandesa indicó que una cantidad significativamente mayor de pacientes en el grupo de la vacuna presentó reacciones locales (27% versus 6% placebo; p = 0) (382). Las reacciones locales más comunes entre los pacientes vacunados fueron inflamación, picazón y dolor al tacto. La duración fue generalmente de menos de 48 horas y no requirió tratamiento específico. No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en las reacciones sistemáticas, como dolor de cabeza, mialgia, fiebre y sarpullido, ni en la función pulmonar, síntomas de disnea y capacidad de ejercitarse en una semana y en 4 semanas. La IIV tiene buena tolerancia en niños y (383) adultos asmáticos (384). Una prueba cruzada, multicéntrica, aleatoria, de administración controlada de placebo y sometida a una revisión por pares en 2 032 personas asmáticas de 3 a 64 años de edad reveló una frecuencia igualmente alta en el agravamiento del asma durante las 2 semanas posteriores a la vacunación o la inyección del placebo (28.8% versus 27.7%). Solo la mialgia se presentó con mayor frecuencia luego de la IIV3 (25% versus 21% del placebo; p<0) (385). Un estudio aleatorio de la IIV3 versus el placebo entre 262 adultos asmáticos señaló que la vacunación se asoció a una disminución en el flujo expiatorio pico; no obstante, este efecto ya no resultó significativo cuando se ajustó debido a la presencia de síntomas de resfriado concomitantes (386). Un estudio aleatorio de diseño cruzado de la IIV3 versus una solución salina de placebo reveló que no existe una diferencia significativa en el agravamiento del asma durante los 14 días posteriores a la vacunación (387).

Personas inmunodeprimidas 

Algunos estudios han demostrado un aumento transitorio en la duplicación de VIH-1 en el plasma o en las células sanguíneas mononucleares periféricas de personas infectadas con VIH luego de la administración de la vacuna (20, 388-392). Sin embargo, la IIV no parece tener un impacto de relevancia clínica en la infección de VIH ni inmunocompetencia en personas infectadas con VIH. No se ha demostrado que el conteo de células de linfocitos T CD4+ o el avance de la enfermedad del VIH haya cambiado sustancialmente luego de la vacunación contra la influenza en personas infectadas con VIH, en comparación con los portadores de VIH que no fueron vacunados (393). Existe información limitada sobre el efecto de la terapia antirretroviral sobre el aumento en los niveles de ARN del VIH luego de la infección por el virus de la influenza o de la vacunación contra la influenza (394, 395).

Por lo general, se ha demostrado que la IIV es bien tolerada por los receptores de un trasplante de órgano sólido, tanto pediátricos como adultos (231). En estudios pequeños, la vacunación con IIV no afectó la función de aloinjertos ni causó episodios de rechazo en pacientes trasplantados de riñón (233, 234, 396), corazón (397), pulmón (396) o hígado (238, 239, 398). Una revisión bibliográfica concluyó que no existe un enlace epidemiológico convincente entre la vacunación y la disfunción del aloinjerto (231). Se ha informado sobre un caso de síndrome de Guillain-Barré en un paciente trasplantado de hígado y otro caso de rabdomiólisis que causó la disfunción aguda del aloinjerto tras la vacunación con IIV (399, 400). Se ha informado sobre varios casos de rechazo de injerto de córnea tras recibir la IIV (401-404), pero no se llevó a cabo ningún estudio que revelara una asociación.

El síndrome de Guillain-Barré y las IIV

Guillain-Barré Syndrome (GBS) is an autoimmune disease associated with rapid-onset muscle weakness. Existe evidencia que demuestra que múltiples enfermedades infecciosas, principalmente las infecciones gastrointestinales por Campylobacter jejuni y las infecciones en las vías respiratorias superiores están asociadas al SGB (405-407). La incidencia anual del SGB es de 10 a 20 casos por cada 1 millón de adultos (408). Un análisis de 405 pacientes admitió que un solo centro identificó una relación entre la infección por el virus de la influenza confirmada desde el punto de vista serológico y el SGB, con un tiempo desde el inicio de la enfermedad de la influenza hasta el desarrollo del SGB de 3-30 días (409).

La vacuna contra la influenza porcina 1976 estuvo asociada con el incremento en la frecuencia del SGB, estimada a un caso adicional de SGB por cada 100 000 personas vacunadas. The risk for influenza vaccine-associated GBS was higher among persons aged ≥25 years than among persons aged <25 years (410). Los datos sobre los riesgos de padecer el SGB asociados a la IIV desde la aplicación del programa de vacunación contra la influenza porcina de 1976 han sido variables e incongruentes en las temporadas de influenza, y no se ha demostrado un aumento en la presencia del SGB asociada a las vacunas contra la influenza en la misma magnitud observada en la temporada 1976-77. (411, 412).

En tres de las cuatro temporadas de influenza estudiadas durante 1977-1991, la estimación del riesgo relativo general de sufrir el SGB luego de la vacunación contra la influenza no fue de relevancia estadística (413-415). Sin embargo, en un estudio de las temporadas 1992-93 y 1993-94, el riesgo relativo total de padecer SGB fue del 1.7 (95% CI = 1-2.8; p = 0.04) durante las 6 semanas posteriores a la vacunación, lo que representa un caso adicional de SGB por cada 1 millón de personas vacunadas. Los casos de SGB alcanzaron su pico máximo 2 semanas después de la vacunación (412). Los resultados de un estudio en que se examinó la información de los centros de atención médica de Ontario, Canadá, durante 1992-2004 demostraron una asociación temporal pequeña pero con relevancia estadística entre la recepción de la vacuna contra la influenza y la posterior admisión al hospital por SGB (incidencia relativa: 1.45; 95% CI = 1.05–1.99). Sin embargo, no se reportó de un aumento de SGB a nivel de población luego de la introducción de un programa masivo de vacunación contra la influenza en Ontario en 2000 (416). La información publicada por la Base de Datos de Medicina General del Reino Unido (GPRD, por sus siglas en inglés) indicó que se asoció la vacuna contra la influenza a un riesgo menor de sufrir el SGB (cociente de probabilidades: 0.16; 95% CI = 0.02–1.25), aunque no está claro si esto se asoció a la protección contra la influenza o se confundió debido al efecto de la "vacuna saludable" (es decir, las personas más sanas pueden ser más propensas a vacunarse y tener menor riesgo de sufrir el SGB) (417). Un análisis separado de la GPRD no identificó una asociación entre la vacuna y el SGB en un periodo de 9 años; solamente ocurrieron tres casos de SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la administración de la vacuna contra la influenza (418). Un tercer análisis de la GRPD indicó que el SGB estaba asociado a enfermedades recientes similares a la influenza, pero no a la vacunación contra la influenza (419). Un análisis de 39 estudios de observación de las vacunas contra la influenza estacional y pandémica del 2009 publicados entre 1981 y el 2014 reveló un riesgo relativo general para el SGB de 1.41 (95% CI = 1.2–1.66); el riesgo fue más alto para las vacunas contra la influenza pandémica (RR: 1.84; 95% CI = 1.36-2.5) que para las vacunas contra la influenza estacional (RR: 1.22; 95% CI = 1.01-1.48) (420).

El riesgo estimado de SGB (en base a algunos estudios que han demostrado una asociación entre la IIV estacional y el SGB) es bajo: aproximadamente un caso adicional por cada 1 millón de personas vacunadas (412). Además, los datos de los sistemas de monitoreo de las vacunas monovalentes contra la influenza A (H1N1) del 2009 sugieren que el aumento en el riesgo de SGB es de aproximadamente uno o dos casos adicionales por cada 1 millón de personas vacunadas, lo que resulta similar a lo observado en algunos años para la IIV estacional (421-427). Los estudios también han demostrado un aumento en el riesgo de SGB luego de la infección de la influenza, de mayor magnitud que el riesgo observado luego de la vacunación contra la influenza (409, 428).

Las personas con antecedentes de SGB tienen una probabilidad significativamente mayor de experimentar el SGB que aquellas sin dichos antecedentes (408). En consecuencia, se espera que la probabilidad de padecer SGB luego de recibir la vacuna contra la influenza sea mayor en personas con antecedentes de SGB que en personas que no tienen antecedentes del síndrome. No se sabe si la vacunación contra la influenza en específico pueda aumentar el riesgo de la recurrencia del SGB. En 311 pacientes con SGB que respondieron una encuesta, 11 (4%) informaron un agravamiento de sus síntomas luego de la vacunación contra la influenza; no obstante, algunos de estos pacientes habían recibido otras vacunas al mismo tiempo; además, los síntomas recurrentes por lo general eran leves (429). En un estudio de la base de datos de Kaiser Permanente en California del Norte entre más de 3 millones de miembros realizado en un periodo de 11 años no se identificaron casos de SGB recurrentes luego de la vacunación contra la influenza en 107 personas con un diagnóstico previo documentado de SGB, dos de las cuales habían desarrollado SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza (430).

Síntomas oculares y respiratorios luego de recibir la IIV

El síndrome oculo-respiratorio (SOR), una reacción aguda espontánea a la IIV, fue descrito por primera vez durante la temporada de influenza 2000-01 en Canadá (431, 432). La definición de caso inicial de SOR fue el comienzo de uno o más de los siguientes dentro de 2-24 horas luego de recibir la IIV3, y estos síntomas desaparecieron dentro de las 48 horas posteriores a su aparición: enrojecimiento de ojos, tos, resuello, opresión de pecho, dificultad para respirar, dolor de garganta, o inflamación facial (431, 433). En un principio, el SOR se asoció a una preparación de vacuna (Fluviral S/F, Shire Biologics, Quebec, Canadá) no disponible en los Estados Unidos durante la temporada de influenza 2000–01 (431). Después de realizar cambios en el proceso de fabricación de la preparación de la vacuna asociada con el SOR durante la temporada 2000-01, la incidencia del SOR en Canadá se redujo en gran medida (434).

Si bien no se ha establecido la causa del SOR, hay estudios que sugieren que la reacción no es mediada por IgE (435). Al evaluar si un paciente que experimentó síntomas oculares y respiratorios debe volver a ser vacunado, los proveedores deben determinar si hay signos y síntomas presentes de hipersensibilidad inmediata mediada por Ig-E (Ver Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir las vacunas contra la influenza). Los proveedores de atención médica que no están seguros de si los síntomas reportados u observados luego de la administración de la IIV representan una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad mediada por IgE deben consultar con un especialista en alergias o un inmunólogo. Las personas que han sufrido enrojecimiento de ojos, inflamación facial superior leve o síntomas respiratorios leves (por ejemplo: dolor de garganta, tos o voz ronca) luego de recibir la IIV, y que no han presentado otros signos o síntomas de importancia o hipersensibilidad, pueden recibir la IIV en temporadas siguientes sin una mayor evaluación. Dos estudios indicaron que las personas que tuvieron síntomas del SOR luego de recibir la IIV tenían mayor riesgo de padecer el SOR luego de la administración de las siguientes IIV; sin embargo, estos eventos fueron generalmente más leves que el primer episodio (436, 437).

Timerosal

El timerosal, un compuesto antiséptico que contiene mercurio, se usa principalmente en viales multidosis de IIV como un conservante para evitar el desarrollo de microbios. For these preparations, the mercury content from thimerosal is ≤25 µg of mercury per 0.5 mL dose. For one single-dose IIV preparation (Fluvirin, Seqirus, Holly Springs, North Carolina), thimerosal is used in the manufacturing process, and trace amounts remain in the finished vaccine (yielding a mercury content of ≤1 µg per 0.5 mL dose) (Table 1).

Si bien existe evidencia que demuestra que no se registra un aumento en el riesgo a partir de la exposición a vacunas que contienen timerosal (438-450), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos y otras organizaciones han recomendado que se hagan esfuerzos para eliminar o reducir el contenido de timerosal en las vacunas como parte de una estrategia para reducir todas las fuentes de exposición al mercurio (438, 442). La LAIV, la RIV y muchas de las demás preparaciones en jeringuilla o viales de dosis única de la IIV no contienen timerosal.

Seguridad de las vacunas recombinantes contra la influenza (RIV)

Al principio, la RIV estuvo disponible en los Estados Unidos durante la temporada 2013-14 como RIV3. Hacia finales de 2016 se aprobó la RIV4 y estará disponible para la temporada 2017-18. In prelicensure studies of RIV3, the most frequently reported injection site reaction (reported in ≥10% of recipients) was pain (37% among those aged 18 through 49 years; 32% among those aged 50 through 64 years, and 19% among those aged ≥65 years); the most common solicited systemic reactions were headache (15%, 17%, and 10%, respectively), fatigue (15%, 13%, and 13%, respectively), and myalgia (11% among persons aged 18 through 49 years and 11% among those aged 50 through 64 years) (354). Se informaron reacciones como dolor local y sensibilidad más frecuentes con la RIV3 que con el placebo; sin embargo, la mayoría de las reacciones posteriores a la administración de la RIV3 fueron clasificadas como leves. En estudios de comparación entre la RIV3 y las IIV3 aprobadas, entre personas de 50 años de edad en adelante (246, 451, 452), se observaron perfiles de seguridad similares a las vacunas inactivadas comparativas. In pre-licensure studies comparing safety of RIV4 with licensed comparator IIV4s among persons aged 18 through 49 years and ≥50 years, the frequency of injection site and systemic solicited adverse events was generally similar between the two treatment groups (247).

Al ser una categoría de vacuna relativamente nueva, aún no hay mucha información en cuanto a la seguridad de las RIV posterior a su comercialización. Aunque las RIV no contienen proteína derivada del huevo, han sido asociadas a la anafilaxia y a otras reacciones menos severas registradas en informes del VAERS. Luego de una revisión de los informes del VAERS de enero de 2013 a junio de 2014, se encontraron 12 informes que detallan signos y síntomas que concuerdan con reacciones de hipersensibilidad aguda luego de la administración de la RIV3 (453). Todas estas reacciones fueron consideradas como posibles casos de anafilaxia, 3 de los cuales cumpliría con los criterios del grupo Brighton Collaboration (454) para la anafilaxia de nivel 2. Si bien no es posible inferir las causas de las que derivan estos datos, sí ilustran que las reacciones alérgicas posteriores a la vacunación contra la influenza no están necesariamente ligadas a las proteínas de la clara de huevo. En un estudio aleatorio llevado a cabo en adultos de 50 años de edad en adelante, en el que se observó activamente la incidencia de sarpullido, urticaria, inflamación, edema indurado u otras posibles reacciones de hipersensibilidad durante los 30 días posteriores a la vacunación, el 2.4% de las personas que recibieron Flublok y el 1.6% de quienes recibieron la IIV3 informaron tales reacciones dentro del período de 30 días posteriores a la administración. Un total del 1.9% y del 0.9% de personas que recibieron la Flublok y la IIV3, respectivamente, informó estos casos dentro de los 7 días posteriores a la vacunación. De estos efectos adversos, los casos de sarpullido fueron los más frecuentes (un 1.3% con Flublok; un 0.8% con IIV3) durante el período de 30 días posteriores a la administración (451).

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Seguridad de la vacuna contra la influenza atenuada en virus vivos (LAIV)

Diseminación, contagio y estabilidad fenotípica de los virus en las LAIV

Niños y adultos pueden diseminar los virus de las vacunas luego de recibir una LAIV; esta diseminación es menor que el tipo de diseminación del virus de la influenza de tipo salvaje durante la infección por influenza. Los cálculos de la diseminación de los virus de la vacuna se basan en cultivos virales o en la detección de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de los virus de la vacuna en aspirados nasales de personas que han recibido una LAIV. Un estudio de 345 participantes de 5-49 años que recibieron la LAIV3 y a quienes se les evaluó la diseminación por medio de un cultivo viral de hisopados nasales (a diario, durante los días 1-7 posteriores a la vacunación; día de por medio, durante los días 9 a 25, y en el día 28) reveló que el 30% tenía virus detectables en las secreciones nasales, obtenidas de hisopados nasales. La duración de la diseminación del virus y la cantidad de virus diseminados era inversamente proporcional a la edad, y la diseminación máxima ocurría dentro de los 2 días después de la vacunación. Los síntomas informados luego de la vacunación (como congestión nasal, dolor de cabeza y dolor de garganta) no estuvieron relacionados con la diseminación del virus (455). Otros estudios más pequeños han informado hallazgos similares (456, 457). En un estudio abierto de 200 niños de 6 a 59 meses de edad que recibieron una dosis única de la LAIV3, se detectó la diseminación de al menos un virus de la vacuna en el cultivo en el 79% de los niños, y esto resultó más común entre los niños más pequeños (el 89% de los niños de 6 a 23 meses de edad, en comparación con el 69% de los niños de 24 a 59 meses de edad) La incidencia de la diseminación fue más alta el segundo día posterior a la vacunación. La duración promedio de la diseminación fue de 2.8 días (3 y 2.7 días para los grupos de niños más pequeños y más grandes, respectivamente); la diseminación detectada luego de 11 días posteriores a la vacunación fue poco común y casi todas las instancias ocurrieron entre niños de 6 a 23 meses de edad (un grupo etario para el que no está aprobada la LAIV) (458). Se detectó el virus de la vacuna en secreciones nasales en uno (2%) de 57 adultos con VIH que recibieron la LAIV3, en comparación con ninguno de 54 participantes sin VIH (459), y en tres (13%) de 24 niños con VIH, en comparación con siete (28%) de 25 niños sin VIH (460).

Se registró la transmisión de los virus de la vacuna LAIV diseminados por parte de quienes recibieron la vacuna a personas que no fueron vacunadas. Sin embargo, no se han reportado enfermedades graves entre las personas sin vacunar que se hayan contagiado sin advertirlo con los virus de las vacunas. Un estudio realizado entre 197 niños de 9 a 36 meses de edad en un centro de cuidado infantil calculó la capacidad de contagio de los virus de la vacuna LAIV3 de 98 niños vacunados a otros 99 niños sin vacunar: el 80% de los receptores de la vacuna diseminó una o más cepas del virus (duración media: 7.6 días). Se recuperó una muestra de la cepa del virus en la vacuna contra la influenza tipo B de un receptor de placebo, y se confirmó que era de un virus de los usados en la vacuna. La muestra del virus de la influenza tipo B retenía el fenotipo atenuado, adaptado al frío y sensible a la temperatura. El receptor del placebo, de quien se tomó la muestra de la cepa del virus de la vacuna contra la influenza tipo B, tenía síntomas de una enfermedad leve en las vías respiratorias superiores. En esta población, la probabilidad de adquirir un virus de la vacuna después de estar en contacto cercano con un receptor de la LAIV fue del 0.58% (95% C=0-1.7) (461).

En un estudio del genotipo y de la estabilidad fenotípica de los virus de la vacuna LAIV, se recolectaron muestras de hisopados nasales y faríngeos de 17 participantes del estudio, durante las 2 semanas posteriores a la vacunación. Se analizaron las muestras de los virus mediante varias técnicas genéticas. Todas las muestras retuvieron el genotipo LAIV3 después de duplicarse en el hospedador humano, y todas retuvieron los fenotipos adaptados al frío y sensibles a la temperatura (462). En un estudio más reciente, el pasaje seriado del virus de la vacuna monovalente LAIV H1N1pdm09 en células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) a temperaturas en aumento dio como resultado una variante que se reprodujo a temperaturas más altas y produjo enfermedades graves en los ratones (463).

Niños

Entre niños sanos de 60 a 71 meses de edad inscritos en una prueba clínica, se informaron algunos signos y síntomas luego de la administración de la primera dosis con mayor frecuencia entre los que recibieron la LAIV3 (n = 214) que entre los que recibieron el placebo (n = 95), incluyendo secreción nasal (48% y 44%, respectivamente), dolor de cabeza (18% y 12%, respectivamente), vómitos (5% y 3%, respectivamente) y mialgia (6% y 4%, respectivamente). Sin embargo, estas diferencias no fueron de relevancia estadística (464). En otras pruebas, entre los signos y síntomas informados luego de la administración de la LAIV3 se observaron secreción o congestión nasal, (18%-82%), dolor de cabeza (3%-46%), fiebre (0-32%), vómitos (3%-17%), dolor abdominal (2%) y mialgia (0-21%) (268, 269, 275, 465-469). Estos síntomas estaban asociados más a menudo con la primera dosis y eran espontáneos. En una prueba de administración controlada de placebo en 9 689 niños de entre 1 y 17 años de edad que evaluó los resultados especificados previamente en los que recibieron atención médica durante los 42 días posteriores a la vacunación, la vacuna LAIV3 se asoció a un aumento en el riesgo de padecer asma, infección de las vías respiratorias superiores, dolor en el aparato locomotor, otitis media con derrame y adenitis/adenopatía. En este estudio, la tasa de reacciones adversas graves fue del 0.2% en los pacientes a los que se les administró placebo y LAIV3; los investigadores del estudio consideraron que ninguna de estas reacciones adversas graves está relacionada con la administración de la vacuna (465).

En una prueba aleatoria publicada en 2007, se comparó la LAIV3 con la IIV3 en niños de entre 6 y 59 meses de edad (288). Los niños que habían sido diagnosticados con resuello o recibido un tratamiento médico dentro de los 42 días antes de la inscripción, o que tenían antecedentes de asma severa fueron excluidos. Entre los niños de 24 y 59 meses que recibieron la vacuna LAIV3, la proporción de niños que experimentaron resuello crítico desde el punto de vista médico no fue mayor en comparación con aquellos que recibieron la vacuna IIV3. El resuello se observó con mayor frecuencia luego de la primera dosis entre los receptores más pequeños de la vacuna LAIV3 no vacunados anteriormente, principalmente aquellos menores a 12 meses de edad; la LAIV3 no está aprobada para este grupo etario. En una prueba aleatoria de administración controlada de placebo entre niños sin antecedentes de asma, se registró un aumento en el riesgo de casos de asma (RR: 4.1; 95% CI = 1.3-17.9) entre los 728 niños de 18 a 35 meses de edad que recibieron la vacuna LAIV3. De los 16 niños con casos relacionados con asma en este estudio, siete tenían antecedentes de haber padecido asma según la revisión posterior de informes médicos. Ninguno debió ser hospitalizado, y no se observó un aumento en el riesgo de casos de asma en otros grupos etarios (465).

Entre 1990 y 2002, se llevó a cabo un estudio abierto de prueba de campo entre aproximadamente 11 000 niños de 18 meses a 18 años de edad en el que se administraron 18 780 dosis de LAIV3. En niños de entre 18 meses y 4 años de edad, no se registró un aumento en las consultas de asma entre 0 a 15 días después de la vacunación en comparación con el periodo previo a la vacunación. Se registró un importante aumento en casos de asma 15 y 42 días después de la vacunación, pero solo en el 1er año de la vacuna (470). Más tarde, esta prueba evaluó la seguridad de la vacuna LAIV3 en 2 196 niños de 18 meses a 18 años de edad con antecedentes de resuello intermitente que eran sanos. Entre estos niños, no se informó un aumento en el riesgo de padecer enfermedades respiratorias graves con atención médica (MAARI, por sus siglas en inglés), durante los 0-14 o 0-42 días posteriores a la administración de la LAIV3, en comparación con los períodos de referencia antes y después de la vacunación (471).

Una revisión de 460 informes (que incluyen a personas de entre 2 y 70 años de edad) para VAERS después de la distribución de 2.5 millones de dosis de la LAIV3durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no arrojó ninguna nueva inquietud en relación con la seguridad (472). Solo unos pocos informes (9%) del VAERS sobre la LAIV3 hicieron referencia a efectos secundarios graves, entre los cuales las afecciones respiratorias fueron las condiciones más comunes informadas. Durante 2005-2012, VAERS recibió 2 619 informes de niños de entre 2 y 18 años de edad luego de la administración de la LAIV3 (473). En consecuencia con el estudio anterior del VAERS, solo unos pocos (7.5%) de esos informes eran de gravedad y no se identificaron nuevos patrones de reacciones adversas. Durante 2013-2014, luego de que se distribuyeran aproximadamente 12.7 millones de dosis de la LAIV4, el VAERS recibió 770 informes (599 en niños de 2 a 17 años de edad); el perfil de seguridad de la LAIV4 fue consecuente con las pruebas clínicas previas a la aprobación y a los datos de evaluaciones posteriores a la aprobación de la LAIV3 (357). Un análisis de información de la Organización para el Mantenimiento de la Salud correspondiente a la temporada 2013-14 que incluye a personas de 2 a 49 años de edad observó un riesgo un poco mayor de padecer resuello entre niños de 2 a 4 años de edad que recibieron la LAIV4 en relación con controles de quienes no recibieron la vacuna (índice de riesgo 1.50, 95%CI 1.03-2.2). De los 66 pacientes que recibieron la LAIV4 y experimentaron estos efectos adversos, 5 fueron evaluados en un centro de emergencias pero ninguno fue hospitalizado (474).

Adultos

Entre los adultos sanos de entre 18 a 49 años de edad que participaron en una prueba clínica, los siguientes signos y síntomas fueron observados en mayor medida (prueba exacta de Fisher p<;0.05;) entre quienes recibieron la LAIV3 (n = 2,548) que entre quienes recibieron el placebo (n = 1,290) dentro de los 7 días posteriores a cada dosis: tos (14% contra 10%), secreción nasal (44% contra 27%), dolor de garganta (27% contra 16%), escalofríos (89% contra 6%) y cansancio/debilitamiento (25% contra 21%) (464). La revisión de 460 informes (que incluían a personas de 2 a 70 años de edad) del VAERS luego de la distribución de 2.5 millones de dosis de la LAIV3 durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no reveló nuevos problemas de seguridad. Solo unos pocos informes del VAERS (9%) describieron reacciones adversas graves, y los casos de problemas respiratorios fueron las afecciones más comunes que se reportaron. (472).

Personas con mayor riesgo de padecer complicaciones relacionadas con la influenza

Existe información limitada que evalúa la información del uso de la vacuna LAIV para ciertos grupos con mayor riesgo de presentar complicaciones relacionadas con la influenza. LAIV3 was well-tolerated among adults aged ≥65 years with chronic medical conditions (475). En un estudio realizado a 57 personas con VIH de entre 18 y 58 años de edad, con un recuento de células CD4+ de 200 o más//µL, que recibieron la vacuna LAIV3, no se registraron casos adversos graves durante un periodo de seguimiento de 1 meses (459). Del mismo modo, otro estudio reveló que no hay una diferencia considerable en la frecuencia de reacciones adversas o la propagación viral entre 24 niños con VIH de entre 1 y 8 años con terapia antirretroviral efectiva que recibieron la vacuna LAIV3, en comparación con 25 niños no infectados con VIH que reciben la vacuna LAIV3 (460). En un estudio que compara la inmunogenia y la propagación de la LAIV4 entre 46 personas con VIH (recuento de células CD4+ >200 células/µL) y 56 personas sin VIH de 2 a 25 años de edad, las reacciones adversas fueron similares entre ambos grupos. La propagación del virus de la vacuna fue algo más frecuente entre las personas con VIH, 67% de los cuales propagó un virus de la vacuna hasta 14-21 días después de la vacunación, en comparación con el 50% de los participantes sin VIH (p = 0.14) (476).

Para niños y adultos con afecciones crónicas que impliquen un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza, son limitados los datos sobre la seguridad relativa de las vacunas LAIV y IIV. Se recopilaron datos sobre seguridad de 1 940 niños de 2 a 5 años de edad con asma o resuello previo a partir de dos pruebas aleatorias y multinacionales de las vacunas LAIV3 y IIV3 Los resultados demostraron que no hubo un aumento relevante en cuanto al resuello, la enfermedad en las vías respiratorias inferiores y la hospitalización entre los niños que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con la vacuna IIV3; sin embargo, se observó un aumento en la prevalencia de la rinorrea (8.1% LAIV versus 3.1% IIV3; p = 0) y la irritabilidad (2% versus 0.3%, p = 0.04) entre quienes recibieron la vacuna LAIV3 (477). Un estudio de las vacunas LAIV y IIV3 en niños de 6 a 17 años de edad con asma reveló que no existe una diferencia significativa en los casos de resuello luego de recibir la vacuna LAIV3 (289). A VSD study, conducted among children aged ≥2 years with a history of asthma between 2007 and 2014, found no increased risk of exacerbation during 2 weeks following LAIV or IIV, and a decreased risk following LAIV, compared with IIV (478). En otro estudio de VSD se evaluó la seguridad de la LAIV en personas asmáticas durante las temporadas de influenza 3 (de 2008-2009 a 2010-2011). Este estudio determinó que la LAIV no estuvo asociada a un aumento en el riesgo de padecer reacciones adversas en las vías respiratorias que requieran atención médica (479). Los datos disponibles no son suficientes para determinar el nivel de gravedad del asma para el que no sería aconsejable la administración de la vacuna LAIV.

Mujeres embarazadas y neonatos

<;strong1>;Las IIV: <;/strong>;hay una cantidad de información relevante que comprueba que no existen daños congénitos asociados a las vacunas inactivas contra la influenza administradas durante el embarazo. Sin embargo, no hay información suficiente en cuanto a la administración de estas vacunas durante el primer trimestre de embarazo (480). Esto podría impedir la precisión al momento de calcular los riesgos en los resultados del embarazo, como muerte fetal, abortos espontáneos y malformaciones congénitas (481).

Un estudio de casos y controles combinado de 225 mujeres embarazadas que recibieron la IIV3 dentro de los 6 meses anteriores al parto determinó que no hubo reacciones adversas graves luego de la vacunación en estas mujeres, ni hubo diferencias en los resultados del embarazo en comparación con las 826 mujeres embarazadas que no fueron vacunadas (482). En una revisión de informes sobre registros de salud en Noruega se observó un aumento en el riesgo de muerte fetal asociado al diagnóstico clínico (sin confirmación en laboratorio) de la infección por influenza A(H1N1) pdm09, pero no se determinó un aumento del riesgo de muerte fetal asociado a la vacunación (69). Las revisiones de los informes del VAERS durante 1990-2009 (483) y 2010-2016 (484), sobre mujeres embarazadas luego de recibir la IIV3 no reveló ningún patrón nuevo o inesperado de reacciones adversas en el embarazo o en resultados fetales

Los índices de antecedentes de aborto espontáneo varían del 10.4% en las mujeres menores de 25 años al 22.4% en las mujeres mayores de 34 años de edad inclusive (485). Teniendo en cuenta la cantidad de mujeres embarazadas vacunadas, el aborto espontáneo posterior a (pero no causado por) la vacunación contra la influenza no sería un evento inesperado. Sin embargo, no hay suficiente información sobre el uso de la vacuna contra la influenza a comienzos del primero trimestre, cuando hay mayor probabilidad de abortos espontáneos. Entre los 7 estudios de observación resumidos en una revisión sistematizada de 2015, ninguno reveló un aumento en el riesgo de abortos espontáneos asociados a la vacunación contra la influenza. (481). Un estudio de cohorte del Sistema de vigilancia de vacunas y medicamentos durante el embarazo (VAMPSS) llevado a cabo para evaluar la exposición a la vacuna durante las temporadas 2010-11 a 2013-14 no reveló una relación relevante entre los abortos espontáneos y la exposición a la vacuna contra la influenza en el primer trimestre o dentro de las primeras 20 semanas de gestación (486). Un análisis de datos de casos y controles de seis organizaciones de atención médica que participan en el VSD no reveló un aumento significativo en el riesgo de pérdida de embarazo en las 4 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza estacional durante las temporadas 2005-06 y 2006-07 (487). Sin embargo, resultados arrojados por un estudio posterior del VSD usando métodos similares sugirieron un aumento en el riesgo de abortos espontáneos en algunas mujeres embarazadas en los días 1 a 28 posteriores a la administración de la IIV3 durante las temporadas 2010-11 a 2011-12; el aumento en el riesgo se observó principalmente en mujeres que también habían recibido una vacuna que contiene H1N1pdm09 en la temporada anterior (488).

Una revisión sistemática y un metaanálisis de siete estudios observacionales publicados (cuatro de ellos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 sin coadyuvante, dos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 con coadyuvante y uno con la vacuna monovalente A/New Jersey/8/76) determinó una disminución en el riesgo de muerte fetal entre las mujeres que recibieron las vacunas (para todos los estudios: RR: 0.73; 95% CI = 0.55-0.96; para los estudios de la influenza A(H1N1)pdm09 vacunas RR: 0.69; 95% CI = 0.52-0.9); no se observó una diferencia relevante en el riesgo de aborto espontáneo entre las mujeres vacunadas y no vacunadas (RR: 0.91; 95% CI = 0.68-1.22) (489). Diversas revisiones de estudios sobre la IIV estacional y 2009(H1N1) en el embarazo concluyeron que no existe evidencia alguna que sugiera daño fetal causado por la vacunación de la madre (490-492).

Una revisión sistemática y un análisis de estudios de anomalías congénitas luego de la vacunación con datos de 15 estudios (14 estudios de cohorte y un estudio de casos y controles), ocho de los cuales incluyeron datos sobre inmunización en el primer trimestre, señalaron que el riesgo de malformaciones congénitas fue similar para las madres vacunadas y no vacunadas: en los estudios de cohorte, los eventos por madres vacunadas en comparación con madres no vacunadas fueron del 2.6% versus el 3.1% (5.4% versus 3.3% para el subanálisis sobre la vacunación en el primer trimestre); en el estudio de casos y controles, el porcentaje de madres vacunadas entre los casos versus los controles fue del 37.3% versus el 41.7% (493). No se evidenció ninguna asociación entre los defectos congénitos y la vacunación contra la influenza en ningún trimestre (OR: 0.96; 95% CI = 0.86-1.07) o específicamente en el primer trimestre (OR: 1.03; 95% CI = 0.91-1.18). Con respecto a las malformaciones severas, no se registró un aumento en el riesgo después de la vacunación en ningún trimestre (OR: 0.99; 95% CI = 0.88-1.11) o en el primer trimestre (OR: 0.98; 95% CI = 0.83-1.16). En un análisis de control de casos en información del VAMPSS de las temporadas 2011-12 a 2013-14 se observó un OR elevado de onfalocele (5.16, 95%CI 1.44-18.7) durante la temporada 2011-12; no se encontraron otras asociaciones relevantes (494).

Las evaluaciones de todas las asociaciones posibles entre la vacunación contra la influenza y los nacimientos prematuros o los neonatos de tamaño inferior al esperado según la edad gestacional han arrojado resultados incongruentes, y la mayoría de los estudios no informó una asociación o un efecto protector contra estos resultados (495-500). Los efectos protectores observados en algunos estudios pueden deberse a tendencias que surgen de variaciones temporales en cuanto al acceso a la vacuna, el tiempo de exposición a la vacunación durante el embarazo y confusiones debido a diferencias en las poblaciones estudiadas a nivel de referencia (501). Un estudio del VSD de 46 549  embarazos durante la temporada 2009-2010 detectó un fuerte efecto de protección contra nacimientos prematuros de la vacuna monovalente H1N1pdm09 cuando estos efectos potenciales fueron ignorados, pero ningún efecto con ajustes (502). En un estudio de cohorte retrospectivo de 57 554 mujeres, la vacunación contra la influenza no se asoció a un aumento o a una disminución en el riesgo de neonatos prematuros o pequeños para la edad gestacional (497).

Algunos estudios han evaluado la salud de los niños fuera del período neonatal, entre bebés nacidos de madres que recibieron la IIV durante el embarazo. Un estudio de cohorte retrospectivo de datos médicos electrónicos que incluye cerca de 197 000 mujeres determinó que no hay una asociación entre la recepción de la IIV en cualquiera de los trimestres del embarazo y el diagnóstico de un trastorno del espectro autista (ASD) en el niño. Al analizar datos por trimestre, se observó un aumento en el riesgo luego de la vacunación durante el primer trimestre (índice de riesgo 1.20, 95%CI 1.04-1.39) (503). Esta asociación no tuvo relevancia estadística luego del ajuste para múltiples comparaciones.

<;strong1>;RIV: <;/strong>;no hay mucha experiencia en el uso de las RIV durante el embarazo, ya que estas vacunas han estado disponibles únicamente desde la temporada de influenza 2013-14. En dos estudios previos a la aprobación de la RIV3, hubo 23 embarazos entre los participantes que recibieron la RIV3. En 18 embarazos se hizo un seguimiento completo. Entre los resultados se incluyeron 11 embarazos que terminaron en nacimientos normales, a término y sin complicaciones; en dos de los cuales las madres que recibieron la vacuna habían experimentado infecciones por AE relacionadas con el embarazo pero dieron a luz bebés sanos; cuatro abortos por elección y un aborto espontáneo (452). El VAERS recibió 3 RIV3 informes relacionados con mujeres embarazadas. Se estableció un registro de embarazos para la RIV3 y la RIV4 (241, 354).

<;strong1>;LAIV: <;/strong>;por ser una vacuna con virus vivos, el uso de la LAIV no ha sido recomendado durante el embarazo. Sin embargo, el VAERS ha recibido información sobre casos puntuales de uso de la vacuna en mujeres embarazadas. Among 27 reports to VAERS involving inadvertent administration of LAIV3 to pregnant women during 1990–2009, no unusual patterns of maternal or fetal outcomes were observed (483). De 127 informes de administración de la LAIV3/4 en mujeres embarazadas entregados al VAERS de julio de 2010 a mayo de 2016, no se reportaron efectos adversos en 112 casos; los 15 restantes incluyeron dos informes cada uno de abortos espontáneos, aborto elegido y congestión nasal, y un informe de cada uno de mielitis transversa, dolor abdominal, parto prematuro, dolor de pecho con disnea secundaria al trauma, aplasia pura, dolor de cabeza, resfriado común, hipertensión pulmonar en un recién nacido, y una complicación de embarazo no especificada. Únicamente el caso de hipertensión pulmonar en el recién nacido se consideró como un evento grave (484). Entre los 138 informes que integran una base de datos de reclamaciones de seguro médico, todos los resultados ocurrieron con una tasa similar a los resultados observados en mujeres no vacunadas (504).

Conforme a las normas de etiquetado establecidas por la FDA, las vacunas contra la influenza estaban clasificadas como Categoría B o Categoría C para embarazos según el riesgo de los efectos adversos relacionados con la reproducción y el desarrollo, y teniendo en cuenta la relación entre los riesgos y los posibles beneficios. En 2014, se dieron a conocer nuevas regulaciones que actualizaron los requisitos de formato y contenido de las etiquetas de medicamentos recetados y productos biológicos para humanos, como las vacunas. Conforme a las nuevas regulaciones, las anteriores categorías de riesgo en embarazo se reemplazaron por un resumen detallado de los riesgos basado en información de humanos y animales para el producto en particular. De acuerdo con un plan de implementación definido, muchas de las vacunas contra la influenza ahora tienen etiquetas con el formato nuevo.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir vacunas contra la influenza

Ocasionalmente, los componentes de la vacuna pueden causar reacciones alérgicas, también denominadas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata están mediadas por anticuerpos preformados de inmunoglobulina E (IgE) contra un componente de la vacuna y ocurren generalmente luego de minutos u horas de exposición (505). Los síntomas de hipersensibilidad inmediata van desde urticaria y angioedema hasta anafilaxis. La anafilaxis es una reacción grave con riesgo de muerte que involucra múltiples sistemas de órganos y puede avanzar rápidamente. Entre algunos de los síntomas y signos de anafilaxis se incluyen: urticaria generalizada, resuello, hinchazón de la boca, lengua y garganta, dificultad para respirar, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia y shock. También pueden presentarse síntomas menores como enrojecimiento de los ojos y voz ronca (454, 505).

Las reacciones alérgicas pueden estar generadas tanto por el antígeno de la vacuna como por proteínas animales residuales, agentes antimicrobianos, conservantes, estabilizadores u otros componentes de la vacuna. Los fabricantes utilizan una variedad de compuestos para inactivar los virus de la influenza y agregan antibióticos para evitar el crecimiento bacteriano. Se debe consultar el resumen de las características del producto de las vacunas específicas para obtener información adicional. El ACIP recomendó que todos los proveedores de vacunas deben tener conocimiento del plan de emergencia de la oficina y contar con certificación en resucitación cardiopulmonar (506). El proyecto de Evaluación clínica de seguridad de las inmunizaciones (CISA, por sus siglas en inglés), un trabajo colaborativo entre los CDC y los centros de investigación médica con experiencia en uso y seguridad de vacunas, ha desarrollado un algoritmo para guiar las tomas de decisiones en cuanto a evaluación y vacunación secundaria para personas con presunta hipersensibilidad inmediata luego de vacunarse (505).

No es común la anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza. Un estudio del VSD realizado durante 2009-2011 observó que la incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la vacunación fue de 1.31 (95% CI = 0.9-1.84) casos por millón de dosis de vacunas administradas a personas de todas las edades. La incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la vacunación con IIV3 (sin otras vacunas) fue de 1.35 (95% CI = 0.65-2.47) casos por millón de dosis administradas a personas de todas las edades (507). En muy pocos casos se ha informado al VAERS sobre la presencia de anafilaxis luego de recibir la IIV y la LAIV (369, 472, 508, 509). Un estudio del VSD llevado a cabo en niños menores de 18 años de edad en cuatro organizaciones de salud durante 1991-1997, calculó que el riesgo total aproximado de anafilaxis luego de recibir cualquier tipo de vacuna indicada para niños es de aproximadamente 1.5 casos por cada 1 millón de dosis administradas. En este estudio, no se identificaron casos en los receptores de la IIV3 (510). Algunos estudios han detectado tasas mayores de riesgo de anafilaxis luego de la administración de las vacunas monovalentes H1N1pdm09 potenciadas con coadyuvantes AS03, en comparación con otras vacunas (511, 512); en los Estados Unidos no se comercializan vacunas contra la influenza que contengan el coadyuvante mencionado.

La vacuna contra la influenza y la alergia a los huevos

En la actualidad, la mayoría de las vacunas contra la influenza (a excepción de las RIV y la ccIIV4) son preparadas mediante la propagación de virus de la influenza en huevos embrionarios, y por lo tanto es posible que contengan proteínas del huevo como la ovalbúmina. Among influenza vaccines for which ovalbumin content was disclosed during the 2011–12 through 2016–17 seasons, reported maximum amounts were ≤1 µg/0.5 mL dose for IIVs and <0.24 µg/0.2 mL dose for LAIV4. De las tres vacunas producidas usando tecnologías que no se basan en el uso de huevos, únicamente la RIV3 y la RIV4 (las fórmulas Flublok y tetravalente Flublok; Protein Sciences, Meriden, Connecticut) están consideradas libres de huevo. En el caso de la ccIIV4 (fórmula tetravalente Flucelvax; Seqirus, Holly Springs, Carolina del Norte), el contenido de ovalbúmina no se ha medido directamente. Los virus de la influenza para la ccIIV4 se propagan en células mamíferas en vez de huevos; sin embargo, es posible que se introduzcan proteínas del huevo al inicio de la fabricación debido a que algunos de los virus originales recibidos de la OMS derivan de huevos. From that point forward, no eggs are used, and dilutions at various steps during the manufacturing process result in a theoretical maximum of 5×10-8 μg/0.5 mL dose of total egg protein (Seqirus, data on file, 2016).

Las revisiones de experimentos con el uso de la IIV, y recientemente con la LAIV, desestiman la probabilidad de reacciones alérgicas severas con las vacunas contra la influenza que contienen huevo en personas que son alérgicas al huevo. En un análisis de 2012 de información publicada, que incluye a 4 172 pacientes alérgicos al huevo (513 con antecedentes de reacciones alérgicas severas), no se detectaron casos de anafilaxis luego de la administración de la IIV3, aunque sí hubo reacciones menores (513). Posteriormente se han publicado diversas evaluaciones del uso de la LAIV en personas alérgicas al huevo. Un estudio de cohorte restrospectivo en niños de 2 a 16 años de edad (68 alérgicos al huevo y 55 no alérgicos) que recibieron la LAIV, ninguno de los que eran alérgicos al huevo mostró signos o síntomas de una reacción alérgica durante la observación de una hora posterior a la vacunación, y ninguno informó reacciones adversas que sugirieran una reacción alérgica o requiriese atención médica luego de 24 horas (514). En un estudio más grande de 282 niños alérgicos al huevos de 2 a 17 años de edad (115 de los cuales había experimentado anteriormente reacciones anafilácticas al huevo), no se observaron reacciones alérgicas sistémicas luego de la administración de la LAIV (515). Ocho niños experimentaron síntomas menores espontáneos que podrían estar relacionados con una reacción mediada por la lgE. En otro estudio de 779 niños alérgicos al huevo de entre 2 y 18 años de edad inclusive (270 de los cuales había experimentado reacciones anafilácticas al huevo), no se detectaron reacciones alérgicas sistémicas. Nueve niños (1.2%) experimentaron síntomas más leves, posiblemente alérgicos en naturaleza dentro de los 30 minutos posteriores a la vacunación (cuatro rinitis, cuatro urticaria localizada/al contacto, picazón orofaríngea) (516). Un estudio que comparó reacciones adversas en ocho niños alérgicos al huevo y cinco no alérgicos al administrarles dosis aumentadas de la proteína del huevo (517) solo reveló síntomas leves de rinits luego de la exposición a 10-100 µg. Esta concentración es mayor que la concentración de ovalbúmina informada en el resumen del producto incluido en el paquete de la LAIV (<;0.24 µg por cada dosis de 0.2 mL). Los ocho niños alérgicos al huevo toleraron la dosis de la LAIV sin presentar síntomas de alergia. Estos datos indican que es posible administrar la LAIV4 sin riesgos en personas con antecedentes de alergia al huevo. Sin embargo, el ACIP desaconsejó el uso la LAIV4 en toda la población durante la temporada 2017-18 debido a cuestiones relacionadas con la efectividad contra la influenza A(H1N1)pdm09.

El Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) ha recibido información de casos aislados de anafilaxis en personas alérgicas al huevo luego de la administración de las vacunas contra la influenza (508, 509). El ACIP continuará revisando la información disponible de los casos de anafilaxis posteriores a la vacunación contra la influenza.

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