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Antecedentes y epidemiología

Biología de la influenza

La influenza A y B son dos tipos de virus de la influenza que pueden causar una epidemia de enfermedad humana. Los virus de la influenza A y B se dividen en subtipos (para los virus A) y en linajes (para los virus B) dependiendo de las diferencias de antígenos. Los virus de la influenza A están categorizados en subtipos según la caracterización de dos antígenos de superficie: hemaglutinina (HA) y neurominidasa (NA). Los virus de la influenza A (H1N1), los virus de la influenza A (H3N2) y los de la influenza B circulan simultáneamente a nivel mundial. Las nuevas variantes del virus de la influenza aparecen como resultado de mutaciones puntuales y eventos de recombinación que ocurren durante la replicación viral generando cambios antigénicos frecuentes (es decir, variación antigénica) (1). El anticuerpo para los antígenos de superficie, HA y NA, reduce la probabilidad de infección (2, 3). El anticuerpo de un tipo o subtipo del virus de la influenza confiere protección limitada o nula contra otro tipo o subtipo (4). La aparición frecuente de variantes antigénicas a través de la variación antigénica es la base virológica para las epidemias estacionales y requiere consideración para el ajuste de los virus de la vacuna cada temporada.

Los mayores cambios genéticos, o variaciones antigénicas, pueden darse entre los virus de la influenza A. Las variaciones antigénicas ocurren menos frecuentemente que los eventos de variaciones del virus antigénico y, por lo general, generan un reagrupamiento genético. Los subtipos nuevos o muy diferentes del virus de la influenza A que resultan de las variaciones antigénicas tienen el potencial de producir una pandemia, desde el momento en que son capaces de causar enfermedades en humanos, demostrar un contagio sostenido de humano a humano y al existir poca o ninguna inmunidad previa en humanos (1). En abril del 2009, se detectaron casos de infecciones en humanos por un nuevo virus de la influenza A (H1N1) que causó una pandemia a nivel mundial. Este virus era diferente antigénicamente del virus de la influenza humana A(H1N1) en circulación desde 1977 hasta la primavera del 2009. Este gen de la HA está más relacionado al de los virus de la influenza A contemporáneos que circulaban entre los cerdos durante varias décadas anteriores. Se cree que el gen de la HA ha evolucionado del virus de la influenza pandémica A(H1N1) 1918 de origen aviar, que se presume ingresó a la población humana y porcina casi al mismo tiempo (5, 6).

Los virus de la influenza B se separan en dos linajes genéticos distintos (Yamagata y Victoria), pero no están categorizados en subtipos. Los virus de la influenza B experimentan una variación antigénica más lenta que los virus de la influenza A (7). Los virus de la influenza B de ambos linajes han circulado simultáneamente durante las temporadas de influenza más recientes desde la década de 1980 (8, 9). Las vacunas trivalentes contra la influenza disponibles en las últimas temporadas incluían un virus de la influenza B que representa un solo linaje. La proporción de virus de la influenza B en circulación que pertenecen al linaje que contiene la vacuna ha variado. Durante las 10 temporadas desde 2001-02 hasta 2010-11, el linaje del virus de la influenza B de mayor circulación en los Estados Unidos estaba representado en la vacuna trivalente en solo cinco temporadas (10). Durante las 11 temporadas desde 2004-05 hasta 2015-16 (el periodo pandémico del 2009 no fue incluido porque la actividad de la influenza B fue mínima), el linaje B de mayor circulación estaba representado en la vacuna en ocho temporadas (CDC, información no publicada, 2016).

Carga de la influenza

Aunque el momento preciso de la aparición, el pico y la culminación de la actividad de la influenza varía de una temporada a otra, las epidemias anuales de la influenza por lo general ocurren en los Estados Unidos entre los meses de octubre y abril. Los estudios que reportan índices de resultados clínicos sin una confirmación de laboratorio de la infección por virus de la influenza (p ej., enfermedades respiratorias que requieren hospitalización durante la temporada de influenza) pueden ser difíciles de interpretar debido a la circulación de otros microbios patógenos respiratorios (p. ej., virus respiratorio sincitial) (11).  Gracias a los estudios de vigilancia con base en la influenza confirmada por laboratorio hay más estimaciones precisas de la carga disponibles (12). Sin embargo, año tras año hay un aumento en las consultas a proveedores de atención médica por casos de enfermedad respiratoria febril aguda que coincide con los períodos de mayor actividad de la influenza, lo que hace que los sistemas de vigilancia de enfermedades similares a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés) sean necesarios para entender la incidencia geográfica y estacional de la influenza cada año (13).

Las personas de todos los grupos etarios son susceptibles al virus de la influenza. Los datos del Proyecto de Vigilancia de Incidencias de la Influenza (IISP, por sus siglas en inglés), que abarca las temporadas de 2009-10 a 2012-13, arrojaron los índices más altos de consultas de pacientes ambulatorios por ILI positivas para la influenza ente niños de 2 a 17 años (14). Hospitalizations and deaths related to seasonal influenza are typically greatest among persons aged ≥65 years, children aged <5 years (particularly those aged <2 years), and persons of any age who have medical conditions that confer increased risk for complications from influenza (12, 15-23).

Durante las temporadas de influenza típicas de invierno, se observa un incremento en casos de muerte y hospitalizaciones en los períodos en que circulan los virus de la influenza. Si bien no todos los eventos que ocurren durante los períodos en los que circulan los virus de la influenza pueden atribuirse a la influenza, estas estimaciones son útiles para hacer un seguimiento de las tendencias en los resultados asociados a la influenza temporada tras temporada. Es probable que las estimaciones que solo incluyen los resultados atribuidos a la neumonía y a la influenza (N e I) subestimen la carga de las enfermedades graves que son, al menos en parte, atribuidas a la influenza, ya que esta categoría no incluye los casos de muerte causados por complicaciones de afecciones cardíacas y pulmonares subyacentes que están asociadas a la infección por el virus de la influenza (24-26). Por consiguiente, algunos autores utilizan una categoría más amplia de eventos respiratorios y circulatorios excesivos para realizar estimaciones de la carga de la influenza. Durante la epidemia de influenza estacional desde 1979-80 hasta 2000-01, la cantidad general anual aproximada de hospitalizaciones asociadas a la influenza en los Estados Unidos variaba de aproximadamente 55 000 a 431 000 por epidemia anual, con un promedio de 226 000 (25). Entre las temporadas 1976-77 y 2006-07, la cantidad aproximada de muertes anuales en los Estados Unidos que se le atribuye a la influenza oscila entre 3 349 y 48 614 cada temporada (17). Un análisis modelo posterior de los datos de vigilancia basados en la población para las temporadas posteriores a la pandemia del 2009 (2010-11 a 2012-13), que utilizó un método multiplicador elaborado para corregir la baja detección en hospitalizaciones atribuida a casos en los que no se realizó la prueba de la influenza y cuya sensibilidad para las pruebas era insuficiente, estimó que la influenza estaba asociada a 114,018-633 001 hospitalizaciones, 18,476-96 667 admisiones en unidades de cuidados intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) y 4,866-27 810 muertes por año. Among these, an estimated 54%-70% of hospitalizations and 71%-85% of deaths occurred among adults aged ≥65 years (27). Con una metodología similar, las estimaciones para la temporada 2015-16 fueron de 25 millones de casos de enfermedad de la influenza, 11 millones de consultas médicas relacionadas con la influenza, 310 000 hospitalizaciones relacionadas con la influenza y 12 000 muertes a causa de N e I (28).

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Niños

La influenza es una causa importante de consultas médicas y hospitalizaciones entre niños pequeños. En un estudio de cohorte retrospectivo a largo plazo basados en la población que se llevó a cabo en tres áreas metropolitanas (Nashville, Rochester y Cincinnati), los índices de hospitalización para niños <; de 5 años con enfermedad respiratoria grave o fiebre a causa de la influenza confirmada por laboratorio promediaron 0.9 por cada 1000 (rango 0.4-1.5) durante las temporadas 2000-01 a 2003-04 y 0.58 por cada 1000 (rango 0.36-0.97) durante las temporadas 2004-05 a 2008-09 (12, 29). En un estudio de cohorte retrospectivo de niños <; de 15 años durante 19 temporadas (1974-75 a 1992-93), un promedio estimado de 6-15 consultas adicionales de pacientes ambulatorios y 3-9 tratamientos adicionales con antibióticos por cada 100 niños por temporada se le atribuyó a la influenza (19). Durante 1993-2004 en el área de Boston, el índice de consultas a los departamentos de emergencias por enfermedades respiratorias atribuidas a la influenza según los datos de vigilancia viral entre niños de 6 meses-7 años durante la temporada de enfermedades respiratorias de invierno osciló entre 22.1 por cada 1 000 niños de 6-23 meses y 5.4 por cada 1 000 niños de 5-7 años (30). En un estudio realizado en un solo condado de Tennessee durante las temporadas 2000-01 a 2010-11, los índices estimados de hospitalizaciones relacionadas con la influenza entre niños de 6 años a 59 meses variaban de 1.9 a 16 por cada 10 000 niños por año; los índices estimados de consultas a los departamentos de emergencia oscilaban de 89 a 620 por cada 10 000 niños por año (31).

Los índices estimados de hospitalizaciones asociadas a la influenza por lo general son notablemente más altos entre los bebés y niños <; de 5 años que entre los niños más grandes (12, 20, 29, 32-38). Durante 1993-2008, los índices anuales estimados de hospitalizaciones asociadas a la influenza fueron 151 por 100 000 entre niños <; de 1 años y 38.8 por 100 000 entre niños de 1-4 años, comparado con 16.8 por 100 000 entre personas de 5 a 49 años (36). Las estimaciones de índices de hospitalizaciones para niños con afecciones médicas de alto riesgo son mucho más altas que las de aquellos sin riesgo (20, 39, 40). En un estudio realizado en 3 ciudades de EE. UU. de niños hospitalizados con infección confirmada por el virus de la influenza, la estadía era más prolongada en el caso de aquellos niños con afecciones de alto riesgo que en el caso de niños sanos de la misma edad (4.7 vs. 3 días para aquellos que se encuentran en el rango etario de 6 a 23 meses; 5.8 vs. 3.6 días para aquellos que tienen de 2 a 17 años de edad) (34). El treinta y siete por ciento tenía una afección de alto riesgo definida por el Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP, por sus siglas en inglés); las afecciones de alto riesgo más comunes fueron asma (45%), seguido por trastornos neurológicos (23%), cardiovasculares (21%), metabólicos e inmunosupresivos (7% cada uno). En otro estudio, el asma estaba asociado al 23% de las hospitalizaciones a causa de la influenza y el 15% de las consultas de pacientes ambulatorios (39).

Las estimaciones de índices de mortalidad infantil a causa de la influenza de acuerdo con los diagnósticos de neumonía e influenza, diagnósticos de enfermedades respiratorias y circulatorias o casos confirmados de influenza han sido generalmente bajos, <; de 1 por cada 100 000 años-persona (24, 34, 41, 42). No obstante, la cantidad absoluta de muertes infantiles a causa de la influenza varía de una temporada a otra (43). Además, cabe destacar que estas muertes a menudo se dan en niños sin otros factores de riesgo de influenza grave. En un estudio de la temporada 2003-04, casi la mitad de los casos ocurrió en niños que eran sanos (42) . En los Estados Unidos, los casos de muerte asociados a la influenza confirmada por laboratorio (LCI, por sus siglas en inglés) entre niños <; de 18 años se han convertido en una afección digna de ser reportada a nivel nacional desde octubre del 2004 (41). Desde que se comenzó a reportar, la cantidad anual de casos de muerte infantil asociados a la influenza reportados durante las temporadas habituales de la influenza ha oscilado de 37 muertes en la temporada 2011-12 a un aumento de 171 en 2012-13 (43). Una cifra mayor de muertes fue reportada durante la pandemia del 2009, durante la que 358 muertes infantiles fueron reportadas a los CDC desde el 15 de abril del 2009 hasta el 2 de octubre del 2010 (44).

Adultos jóvenes

Among healthy younger adults, illness caused by seasonal influenza is typically less severe and results less frequently in hospitalization, as compared with children aged <5 years, adults aged ≥65 years, pregnant women, or persons with chronic medical conditions. Sin embargo, la influenza es una causa importante de consultas médicas de pacientes ambulatorios y ausentismo laboral entre los adultos sanos. En un análisis modelo económico, se calculó que la carga anual promedio de la influenza estacional entre los adultos de 18-49 años sin ninguna afección médica que confiera un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza incluye aproximadamente 5.2 millones de enfermedades, 2.4 millones de consultas de pacientes ambulatorios, 31 800 hospitalizaciones y 684 muertes (45). Según estudios sobre la vacunación de trabajadores se han reportado bajos índices de ILI (46, 47), días de trabajo perdidos (46-49) y consultas médicas (47, 49) asociados a la vacunación en comparación con los que no han recibido la vacuna o un placebo.

Durante la pandemia de la influenza A(H1N1)pdm09 del 2009 (pandemia [H1N1] 2009), al parecer los adultos <; de 65 años tenían mayor riesgo de muerte y hospitalización relacionadas con la influenza (50) en comparación con las temporadas típicas de influenza. During the 2009 influenza A (H1N1) pandemic period (for the period April 2009 through May 1, 2010), the cumulative crude rates of LCI-related hospitalization for the Emerging Infections Program (EIP; www.cdc.gov/ncezid/dpei/eip/index.html) sites were 3 per 10 000 persons aged 18-49 years, 3.8 per 10 000 persons aged 50-64 years, and 3.2 per 10 000 persons aged ≥65 years. During the previous three seasons, rates had ranged from 0.3-0.7 per 10 persons aged 18-49 years to 0.4-1.5 per 10 persons aged 50-64 years and 1.4-7.5 per 10 persons aged ≥65 years (51). Los adultos de 50 a 64 años tenían los índices más altos de mortalidad durante la pandemia del 2009. Este grupo ha resultado nuevamente afectado de gravedad durante la temporada 2013-14 cuando el H1N1pdm09 era el virus predominante en circulación, con índices de hospitalización mucho más altos que en temporadas anteriores desde la pandemia (52).

Adultos mayores

Hospitalization rates during typical influenza seasons are highest for adults aged ≥65 years. One retrospective analysis of data from three managed-care organizations collected during 1996-97 through 1999-2000 estimated that the risk during influenza season among persons aged ≥65 years with high-risk underlying medical conditions was 55.6 pneumonia and influenza-associated hospitalizations per 10 000 persons, compared with 18.7 per 10 000 among lower risk persons in this age group. Las personas de 50-64 años que tenían afecciones médicas subyacentes también corrían un riesgo considerablemente mayor de hospitalización durante la temporada de influenza en comparación con adultos sanos de 50-64 años (12.3 vs. 1.8 por cada 10 000 persona/períodos) (22). En un estudio retrospectivo de adultos hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio durante la temporada 2014-15, al comparar con los pacientes menores de 80 años de edad, los pacientes de 80 años o mayores tenían un índice de filtración glomerular inferior (promedio: 49.7 mL/min vs. 62.2 mL/min; p=0.01), una mayor necesidad de asistencia respiratoria mecánica no invasiva (22% vs 9%; p=0.02), mayor comorbilidad a causa de una insuficiencia cardíaca (40% vs. 16%; p<0) y/o enfermedad renal crónica (32.9 vs. 20%, p=0.03), y un índice de mortalidad elevado (19% vs. 3%; p<0) (53).

Las muertes asociadas a la influenza son más frecuentes entre los adultos mayores. From the 1976-77 through 2006-07 seasons, an estimated yearly average of 21 098 influenza-related deaths occurred among adults aged ≥65 years, corresponding to 90% of estimated annual average deaths across all age groups (17). En comparación, se calculó que la mortalidad anual promedio era de 124 casos de muerte entre personas <; de 19 años y 2 385 muertes entre personas de 19-64 años. In a later modeling analysis of population-based surveillance data covering the 2010-11 through the 2012-13 seasons, an estimated 71%-85% of deaths occurred among adults aged ≥65 years (27).

Mujeres embarazadas y neonatos

Las mujeres embarazadas son vulnerables a los síntomas graves y enfermedades que se les atribuyen a la influenza. Los cambios psicológicos asociados al embarazo, como mecanismos cardiopulmonares alterados y cambios en la inmunidad celular, podrían generar mayor susceptibilidad (54). En un estudio de cohorte de 1 873 mujeres embarazadas que se llevó a cabo durante las temporadas 2010-11 y 2011-12, entre 292 mujeres con enfermedades respiratorias graves, aquellas que tenían influenza reportaron síntomas de mayor gravedad que aquellas que no padecían enfermedades respiratorias graves (55). Los informes de casos y algunos estudios de observación sugieren que el embarazo aumenta el riesgo de hospitalización y complicaciones médicas graves en la madre (56-58). La mayoría de estos estudios midieron los cambios en el aumento de hospitalizaciones y consultas de pacientes ambulatorios por enfermedades respiratorias durante la temporada de influenza, no por influenza confirmada por laboratorio. Un estudio de cohorte retrospectivo de mujeres embarazadas que se realizó en Nueva Escocia durante 1990-2002 comparó los datos del registro médico de 134 188 mujeres embarazadas con datos de las mismas mujeres durante el año previo al embarazo. Durante las temporadas de influenza, la relación porcentual de hospitalizaciones durante el tercer trimestre en comparación con las hospitalizaciones en el año previo al embarazo fue 7.9 (95% en intervalo de confianza [CI] = 5-12.5) entre mujeres con comorbilidades y 5.1 (95% CI = 3.6-7.3) entre aquellas sin comorbilidades (58).

Durante las pandemias del 1918-19, 1957-58 y 2009-10, se reportó una mayor gravedad de casos de influenza entre mujeres embarazadas (59-64). Durante la pandemia (H1N1) del 2009, también se observaron varias infecciones entre mujeres en periodo de posparto (dentro de las 2 semanas previas al parto) (60, 63, 65). En una serie de casos realizada durante la pandemia (H1N1) del 2009, se reportaron 56 casos de muertes entre 280 mujeres embarazadas que ingresaron a unidades de cuidados intensivos. Entre las muertes ocurridas en los EE. UU. a causa de la influenza pandémica reportadas a los CDC, el cinco por ciento de todas las muertes en los Estados Unidos a causa de la influenza pandémica involucró a mujeres embarazadas, aunque representaban <; del 1% de la población (66, 67). Entre las muertes, 36 (64%) ocurrieron en el tercer trimestre. Las mujeres embarazadas que fueron tratadas con antivirales inhibidoresde la neuraminidasa > de 4 días después de la aparición de los síntomas tenían más probabilidades de ingresar a una unidad de cuidados intensivos (57% vs. 9%; riesgo relativo [RR]: 6; 95% CI = 3.5-10.6) que aquellas que fueron tratadas dentro de los 2  días después de la aparición de los síntomas (66).

Algunos estudios de resultados de embarazos han indicado un riesgo mayor de presentar complicaciones en el embarazo atribuidas a la enfermedad materna de la influenza; otros no. Una revisión de datos de la National Inpatient Sample (una  base de datos de altas hospitalarias disponible públicamente) que abarca desde las temporadas 1998-99 hasta 2001-02 e incluye más de 6.2 millones de hospitalizaciones de mujeres embarazadas, reportó un mayor riesgo de complicaciones en el feto, parto prematuro y parto por cesárea entre aquellas mujeres con enfermedades respiratorias durante las temporadas de influenza, en comparación con aquellas mujeres que no tienen enfermedades respiratorias (68). Un estudio de 117 347 embarazos en Noruega durante la pandemia del 2009-10 notó un mayor aumento de muerte fetal con diagnóstico clínico de influenza (índice de riesgo ajustado [aHR]: 1.91; 95% CI = 1.07-3.41) (69). Un estudio de cohorte realizado entre 221 hospitales en el Reino Unido observó un mayor riesgo de muerte perinatal, muerte fetal y partos prematuros entre mujeres con infección confirmada por el virus (H1N1) 2009 (70). No obstante, otros estudios de bebés nacidos de mujeres con influenza confirmada por laboratorio durante el embarazo no han demostrado altos índices de partos prematuros, partos antes de tiempo, bajo peso al nacer o bajos índices en el test de Apgar en comparación con bebés nacidos de mujeres no infectadas (71-73).

Los síntomas de la influenza a menudo incluyen fiebre, que durante el embarazo puede estar asociada a defectos del tubo neural y otros resultados adversos (74). Un análisis de 22 estudios de observación de anomalías congénitas tras una exposición a la influenza durante el primer trimestre de embarazo notó asociaciones con varios tipos de anomalías congénitas, incluido los defectos del tubo neural, hidrocefalia, deficiencia cardiaca y defectos en la válvula aórtica, defectos en el sistema digestivo, labio leporino y defectos de reducción de miembros​​​​​​​. No obstante, muchos de los estudios incluidos se llevaron a cabo durante 1950 a 1970, y no se utilizó una definición de exposición a la influenza no específica (cualquier caso de influenza reportado, ILI, o fiebre con influenza, con o sin confirmación clínica o serológica) (75). Un análisis del 2005 de quince estudios de observación destacó una asociación entre la fiebre materna y defectos en el tubo neural (76). En algunos estudios se han reportado asociaciones entre la fiebre materna y cardiopatías congénitas (77) y fisura orofacial (78) ; en un estudio de anomalías congénitas como fisuras orofaciales, cardiopatías congénitas y onfalocele, la asociación con la fiebre materna fue mitigada entre aquellas madres que habían tomado multivitamínicos (79).

Personas con alto riesgo de contraer enfermedades graves por la influenza y tener complicaciones

En las primeras recomendaciones de los EE. UU. para la vacunación anual contra la influenza entre la población civil, publicadas por el Director General en 1960, las personas con "enfermedades crónicas debilitantes" (especialmente enfermedades cardiovasculares, pulmonares y diabetes) fueron citadas como parte de los grupos que más contribuyen al gran número de muertes observadas durante la pandemia de influenza de 1957 (80). En un estudio de 4 756 adultos hospitalizados con influenza desde octubre del 2005 hasta abril del 2008, las características significativamente asociadas a la neumonía incluyeron enfermedades pulmonares crónicas subyacentes e inmunosupresión (81). Entre los pacientes con neumonía, los pacientes con resultados negativos (definido como ingresos a ICU, necesidad de ventilación mecánica o muerte) tenían más probabilidades de sufrir enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales o inmunosupresión. Mientras que algunos estudios de observación (la mayoría realizados antes del uso generalizado de la terapia antirretroviral) observaron una mayor probabilidad de enfermedades graves de la influenza entre personas con VIH, estudios recientes indican que probablemente no haya mayor riesgo de enfermedades graves entre personas con VIH controlado (82-90).

Antes de la pandemia del 2009, la obesidad no estaba reconocida como un factor de riesgo de enfermedades graves por la influenza. Sin embargo, varios estudios durante la pandemia del 2009 destacaron una mayor prevalencia de obesidad entre las personas con enfermedades graves atribuidas al A(H1N1)pdm09 (91-93). In a case-cohort study, among persons aged ≥20 years, hospitalization with illness attributable to laboratory confirmed influenza A(H1N1)pdm09 was associated with extreme obesity (body mass index [BMI] ≥40) even in the absence of other risk factors for severe illness (odds ratio [OR]: 4.7; 95% CI = 1.3–17.2) (94). Death was associated with both obesity, defined as BMI ≥30 (OR: 3.1; 95% CI = 1.5-6.6) and extreme obesity (OR: 7.6; 95% CI = 2.1-27.9). A Canadian cohort study covering 12 seasons (1996-97 through 2007-08) found that persons with a BMI of 30-34.9 and those with a BMI ≥35 were more likely than normal-weight persons to have a respiratory hospitalization during influenza seasons (OR: 1.45; 95% CI = 1.03-2.05 for BMI 30-34.9 and OR: 2.12; 95% CI = 1.45-3.1 for BMI ≥35) (95). Por el contrario, un estudio de dos temporadas (2007-09) en los Estados Unidos no encontró ningún tipo de asociación entre la obesidad y la influenza confirmada por laboratorio que requiera atención médica, incluida la circulación del virus de la influenza pandémica y estacional (96).

La pandemia del 2009 también manifestó discrepancias raciales y étnicas en cuanto al riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza entre los adultos, que incluye índices más altos de enfermedad grave por la influenza entre la población negra y los indígenas estadounidenses/nativos de Alaska y la población indígena en otros países (97-102). Estas discrepancias pueden ser atribuidas en parte a una mayor prevalencia de afecciones médicas subyacentes o desigualdades en la atención médica entre grupos raciales/étnicos (101, 103). Un estudio de casos y controles más reciente de factores de riesgo para casos de muerte a causa de la influenza pandémica del 2009 que adaptó los factores como afecciones preexistentes, obstáculos para acceder a la atención médica y demoras en la recepción de antivirales reveló que el estado de los indígenas de EE.UU./ nativos de Alaska no estaba asociado independientemente a casos de muerte (104).

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