Saltar directamente a búsqueda Saltar directamente al índice A-Z Saltar directamente a navegación Saltar directamente a las opciones de páginas Saltar directamente al contenido del sitio

Inmunogenia, eficacia y efectividad de las vacunas contra la influenza

Los cálculos de la eficacia (es decir, la prevención de la enfermedad en pruebas clínicas controladas) y la efectividad (es decir, la prevención de la enfermedad en poblaciones vacunadas) de la vacuna contra la influenza depende de muchos factores, entre ellos, la edad e inmunocompetencia del receptor, el grado de similitud entre los virus en la vacuna y los que están en circulación, el diseño del estudio, las medidas de las pruebas diagnósticas y el resultado que se evalúa. Los estudios sobre la eficacia y efectividad de la vacuna contra la influenza han implementado una gran variedad de mediciones de resultados, entre ellas, la prevención de la enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés), enfermedades respiratorias graves con atención médica (MAARI, por sus siglas en inglés), influenza confirmada por laboratorio (LCI, por sus siglas en inglés), hospitalizaciones o muertes vinculadas con neumonía e influenza (N e I), y prevención de la seroconversión a cepas del virus de la influenza en circulación. Los cálculos de eficacia o efectividad para resultados más específicos, como LCI, son superiores que para resultados menos específicos, como MAARI, porque las causas de MAARI incluyen infecciones con otros patógenos que no se esperan prevenir a través de la vacuna contra la influenza (103).

Las pruebas controladas aleatoriamente que evalúan infecciones del virus de la LCI (mediante cultivo viral o reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR]) a modo de resultado presentan la evidencia más óptima y persuasiva en cuanto a la eficacia de la vacuna, pero estos datos no están disponibles para todas las poblaciones. Dichos estudios son difíciles de llevar a cabo en poblaciones donde la vacuna contra la influenza ya está recomendada. Los estudios de observación, en especial aquellos que comparan resultados no específicos respecto de la influenza entre poblaciones vacunadas frente a aquellos entre poblaciones no vacunadas, están más sujetos a tendencias que a estudios que implementan resultados confirmados por laboratorio. Por ejemplo, un estudio de observación que detecta que la vacunación contra la influenza reduce la mortalidad general entre personas mayores podría ser parcial si las personas saludables que conforman el estudio tienen mayores posibilidades de ser vacunadas y, por lo tanto, tienen menos posibilidades de morir por alguna causa (104, 105). Los sesgos que surgen de la fragilidad (una característica que puede estar asociada tanto a la menor probabilidad de vacunación como a una mayor probabilidad de padecer enfermedades graves) también son un problema en los estudios de observación. Los estudios de observación que implementan el diseño de control de prueba negativa y casos positivos (donde todos los participantes presentan enfermedades y donde el estatus caso/control está asignado sobre la base de las pruebas de influenza) podrían estar menos sujetos a los sesgos de fragilidad (106).

En aquellos estudios que evalúan resultados confirmados por laboratorio, los cálculos de eficacia y efectividad de la vacuna también podrían verse afectados por la especificidad de las pruebas de diagnóstico implementadas. En el 2012 se realizó un estudio de simulación donde se descubrió que con la caída de cada punto porcentual en la especificidad de la prueba diagnóstica para la infección por el virus de la influenza, la efectividad de la vacuna podría estar subestimada a un 4% aproximadamente dentro de los estudios clásicos de casos y controles (107). En un estudio de simulación donde se evaluaron los efectos de diferentes valores en la sensibilidad y especificidad de la prueba de diagnóstico para la influenza sobre cálculos realizados en la efectividad de la vacuna a partir de diseños clásicos de casos y controles, cohorte y prueba negativa, se llegó a la conclusión de que la clasificación errónea provenía de cálculos ligeramente más parciales en la efectividad de la vacuna (EV) para estudios de prueba negativa que para otros diseños. Sin embargo, el grado de parcialidad no se catalogó como importante cuando se consideraron factores reales combinados como los índices de ataque, la sensibilidad y la especificidad (108).

Un estudio de datos realizado por la National Inpatient Sample (una extensa base de datos de altas hospitalarias que reúne aproximadamente 8 millones de registros anuales de casi 1 000 hospitales, lo que representa 46 estados al 2011) destacó una reducción de 295 000 hospitalizaciones asociadas a casos de N e I (95% CI = 139,000-451,000) y una reducción de 3 600 muertes en pacientes hospitalizados asociadas a N e I (95% CI = 2,700-24,400) para el período de octubre del 2008 hasta diciembre del 2011, frente a lo que se hubiera esperado de acuerdo con los índices anteriores. Este período coincide con el de la expansión de grupos objetivos de la vacunación anual contra la influenza, que incluyó a todas las personas ≥ de 6 meses. Sin embargo, no es posible atribuir de manera definitiva estas reducciones directamente a un aumento en la cantidad de vacunaciones (109).

Además de los estudios resumidos en la siguiente sección, la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza (U.S. Flu VE) de los CDC evalúa anualmente la efectividad de la vacuna contra la influenza en los Estados Unidos.  Los resultados se clasifican según la edad y el tipo de vacuna (cuando haya un uso suficiente de una vacuna específica para permitir un cálculo de la EV).  La información sobre métodos, resúmenes de resultados y enlaces a informes está disponible aquí.

Respuesta inmunitaria tras la vacunación

Se considera que los anticuerpos séricos frente a la hemaglutinina se correlacionan con la protección por vacunación para las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV, por sus siglas en inglés)(2). El aumento en los niveles de anticuerpo inducido por la vacunación disminuyó el riesgo de enfermedad causado por las cepas que son antigénicamente similares a las cepas del mismo tipo o subtipo que se encuentran dentro de la vacuna (3, 110-112). La mayoría de los niños y adultos sanos poseen mayor cantidad de valores de anticuerpos con cepas específicas después de la vacunación con IIV (111, 113). Sin embargo, aunque la relación inmunitaria como el alcance de ciertos valores de anticuerpos después de la vacunación se correlaciona a la perfección con la inmunidad en un nivel de la población, alcanzar determinado límite de anticuerpos (comúnmente conocido como un valor de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación [HAI, por sus siglas en inglés] de 32 o 40) no sería un factor para predecir la protección frente a la infección a nivel individual.

Frente a IIV, la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV, por sus siglas en inglés) induce niveles menores de anticuerpos séricos, pero induce respuestas inmunitarias a nivel celular con mayor efectividad. La magnitud de este efecto se diferencia entre los adultos y los niños. Un estudio que se realizó en niños de 6 meses a 9 años y en adultos de 22 a 49 años destacó un incremento significativo en el interferón específico de la influenza A —produciendo células T CD4+ y CD8+ entre los niños después de recibir LAIV pero no después de recibir IIV. Entre el grupo de adultos no se observó ningún incremento significativo en estos parámetros después de haber recibido cualquiera de las dos vacunas (114).

Las respuestas inmunitarias sugeridas por las vacunas contra la influenza por lo general tienen cepas específicas. El anticuerpo contra un tipo o subtipo de virus de la influenza en general confiere protección limitada o nula frente a otro tipo o subtipo y tampoco suele conferir protección contra variantes antigénicas del mismo virus que surgen de la variación antigénica del virus. No obstante, entre los adultos, la vacunación puede generar una "estimulación inversa" en valores de anticuerpos contra los virus A(H3N2) de la influenza que se han hallado anteriormente, ya sea por vacunación o infección natural (115).

Los estudios que implementan una definición serológica de la infección por el virus de la influenza han generado la preocupación de que la dependencia en un diagnóstico serológico de la influenza en pruebas clínicas podría conducir a la sobreestimación en la eficacia de la vacuna causada por un efecto de "techo de anticuerpos" en pacientes adultos con exposiciones históricas a infecciones naturales y la vacunación (116). Esto podría disminuir la posibilidad de que se puedan observar aumentos del anticuerpo en participantes vacunados después de la infección por influenza con virus en circulación, en comparación con los participantes adultos en grupos de control de pruebas. Además, los participantes vacunados podrían presentar menos posibilidades de mostrar un incremento cuatro veces mayor en niveles de anticuerpo después de la infección por influenza con virus en circulación, si se los compara con los participantes sin vacunar en estudios similares. Aún no se sabe si hay un efecto de "techo de anticuerpos", especialmente en los más pequeños sin una vasta experiencia con antígenos de influenza.

Efectividad de la vacuna contra la influenza y su correspondencia con los virus en circulación

La composición viral de las vacunas contra la influenza se tiene que determinar en los meses previos al comienzo de cada temporada a fin de tener el tiempo suficiente para la fabricación y distribución de la vacuna. La selección de los virus se determina según los datos de vigilancia sobre la influenza a nivel mundial, de los que se toman decisiones teniendo en cuenta los virus con mayor posibilidad de circulación durante la siguiente temporada. Durante algunas temporadas, por la variación antigénica del virus entre los virus de la influenza A o por el cambio en el linaje predominante entre los virus B, los virus en circulación difieren de los que se incluyen en la vacuna. La efectividad de la vacuna contra la influenza estacional puede verse influenciada por la incongruencia en los virus de la influenza en circulación. La buena correspondencia entre la vacuna y los virus en circulación se asoció a una mayor protección frente a las visitas al departamento de emergencias vinculadas con MAARI y las hospitalizaciones de personas mayores (117), ILI en trabajadores adultos jóvenes (43) y LCI (118) en estudios de observación. Los resultados obtenidos de otras investigaciones sugieren que la vacuna contra la influenza aún puede ofrecer cierta protección y resultados, como en hospitalizaciones asociadas a la enfermedad, incluso cuando la coincidencia está por debajo de los niveles óptimos (119, 120). Además de la variación antigénica de los virus de la influenza en circulación, los virus de la vacuna pueden pasar por mutaciones adaptativas durante la propagación en huevos, lo que contribuye también a la presentación de diferencias antigénicas entre el virus de la vacuna y los virus en circulación y que, en determinados casos, se ha sugerido que esto fomenta la reducción en la efectividad de la vacuna (121).

Inmunogenia, eficacia y efectividad de las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV)

Las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV) comprenden la categoría más extensa de vacunas disponibles en la actualidad. Las IIV se administran mediante una inyección intramuscular y contienen virus que no se reproducen. La inmunogenia, efectividad y eficacia se evaluó en niños y adultos, aunque hay menos datos de estudios realizados al azar para determinados grupos etarios (p. ej., personas de ≥65 años).

Desde la introducción de la vacuna tetravalente IIV (IIV4) en los Estados Unidos durante la temporada 2013-14, ambas vacunas, IIV trivalente (IIV3) e IIV tetravalente, han estado disponibles. Tanto las vacunas IIV3 como las IIV4 contienen un virus A(H1N1), un virus A(H3N2) y un virus B. Las vacunas IIV4 contienen los virus seleccionados para las IIV3 y además contienen un cuarto virus, que es un virus B seleccionado del linaje opuesto al que se selecciona para las vacunas IIV3. En general, los estudios previos a la concesión de licencias de la inmunogenia de las vacunas IIV4 actualmente aprobadas en comparación con los productos IIV3 correspondientes y provenientes del mismo fabricante han demostrado inmunogenia superior para la vacuna IIV4 por el agregado del virus B de la influenza, sin interferir en las respuestas inmunitaras en los virus de las tres vacunas restantes (122-129).

Las IIV4 fueron elaboradas para brindar mayor protección en las temporadas en las cuales el linaje de los virus de influenza B en circulación no está incluido en las  IIV3.  Sin embargo, los estudios de efectividad realizados durante algunas temporadas han demostrado que la vacuna IIV3 proporcionaba la misma protección contra los virus B de la influenza en circulación de ambos linajes. Por ejemplo, la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza de EE. UU. descubrió que la IIV3 proporcionó protección estadísticamente significativa contra el linaje B incluido (66%; 95% CI = 58-73) y el linaje B no incluido (51%; 95% CI = 36-63) durante la temporada 2012-13 cuando los dos linajes circulaban al mismo tiempo (130). De manera similar, en un estudio de observación realizado durante la temporada 2011-12, en la que ambos linajes B circulaban conjuntamente, la efectividad fue similar para ambos (52%, 95% CI 8-75% para B/Victoria; y 66%, 95%CI 38-81% para B/Yamagata) (131). Se observó la protección de linaje cruzado para IIV3 y ccIIV3 en una prueba aleatoria (132); en otra prueba aleatoria de IIV3 no se evidenció protección de linaje cruzado (133).

Niños

Varios estudios sobre la IIV estacional entre niños pequeños han demostrado que 2 dosis de la vacuna brindan mejor protección que 1 dosis durante la primera temporada en que se vacuna a un niño. En un estudio durante la temporada 2004-05 en niños de 5-8 años que se vacunaron con la IIV3 por primera vez, la proporción de niños con respuestas a los anticuerpos protectores fue significativamente mayor después de 2 dosis en lugar de 1 dosis de la IIV3 para cada antígeno (p = 0 para influenza A[H1N1]; p = 0.01 para influenza A[H3N2]; y p = 0 0 para influenza B) (134). La efectividad de la vacuna es menor entre niños de <;5 años que nunca han recibido la vacuna contra la influenza en ocasiones anteriores o que solamente han recibido 1 dosis en el primer año de vacunación que entre los niños que han recibido 2 dosis en el primer año de ser vacunados. Un estudio retrospectivo que se realizó durante la temporada 2003-04 respecto de los datos de registro y facturación entre niños de 6-21 meses descubrió que aunque el hecho de recibir 2 dosis de IIV3 los protegió frente a las consultas por ILI, recibir 1 dosis no llegó a protegerlos (135). En otro estudio de cohorte retrospectivo en niños de 6 meses a 8 años, donde la mayoría recibió la IIV3 (el 0.8% recibió LAIV3), y que también se llevó a cabo durante la temporada 2003-04, descubrió que no hubo efectividad contra ILI entre los niños que solamente habían recibido 1 dosis (136). En un estudio de casos y controles donde se estudiaron aproximadamente a 2 500 niños de 6-59 meses durante las temporadas 2003-04 y 2004-05, el hecho de tener todas las vacunas (haber recibido la cantidad recomendada de dosis) estuvo asociado a una efectividad del 57% (95% CI = 28-74) contra la influenza confirmada por laboratorio en la temporada 2004-05; una sola dosis no resultó significativamente efectiva (muy pocos niños que participaron del estudio recibieron todas las vacunas durante la temporada 2003-04 como para sacar conclusiones) (137). Los resultados de los estudios mencionados apoyan la recomendación de que todos los niños de 6 meses a 8 años que se vacunan por primera vez deberían recibir 2 dosis separadas en un lapso mínimo de 4 semanas (ver Niños de 6 meses a 8 años).

Los cálculos de la eficacia de la IIV entre niños de ≥6 meses varían según la temporada y el diseño del estudio. Los datos sobre eficacia limitada están disponibles para niños a partir de estudios que utilizaron infecciones por el virus de la influenza confirmadas mediante RT-PCR o cultivo como resultado principal. Una extensiva prueba aleatoria se encargó de comparar infecciones por el virus de la influenza confirmadas por RT-PCR entre 4 707 niños de 6-71 meses que recibieron IIV3, IIV3 con coadyuvante MF59 (aIIV3; actualmente no aprobado para niños en Estados Unidos) o una vacuna de control (vacuna conjugada meningocócica o vacuna contra la encefalitis transmitida por garrapata). Durante las dos temporadas de investigación (2007-08 y 2008-09), la eficacia de la IIV3 frente a la vacuna de control fue del 43% (95% CI = 15-61). La eficacia de la aIIV3 frente a la de control fue del 86% (95% CI = 74-93) (138). En una prueba aleatoria que se llevó a cabo durante cinco temporadas de influenza (1985-90) en los Estados Unidos entre niños de 1-15 años, la aplicación de la IIV3 redujo la influenza de cultivo positivo en un 77% (95% CI = 20-93) durante los años del virus de la influenza  A(H3N2) y en un 91% (95% CI = 64-98) durante los años del virus de la influenza A(H1N1) (111). Un estudio controlado de placebo que se realizó en una temporada y en la que participaron 192 niños sanos de 3-19 años reveló que la eficacia de la IIV3 fue del 56% (p<0.05) en los niños de 3-9 años y del 100% en los niños de 10-18 años (139). La infección por influenza fue definida mediante cultivo viral o mediante el aumento del anticuerpo después de temporada en el valor de HAI entre los niños que manifestaron síntomas, de los que ningún otro virus fue aislado. En una prueba aleatoria, de doble anonimato y de administración controlada de placebo que se realizó durante dos temporadas de influenza en 786 niños de 6-24 meses, la eficacia fue del 66% (95% CI = 34-82) frente a la influenza confirmada en cultivo durante 1999-2000. No obstante, la vacunación no redujo la influenza confirmada por cultivo de manera significativa durante 2000-2001, cuando los índices de ataque de la influenza fueron menores (3% frente al 16% durante la temporada 1999-2000) (140).

La recepción de IIV estuvo asociada a la reducción de otitis media aguda en ciertos estudios pero no en otros. Dos estudios revelaron que IIV3 disminuye el riesgo de otitis media en los niños (140-142). Sin embargo, una prueba aleatoria de administración controlada de placebo que se realizó en 786 niños de 6 a 24 meses (edad promedio: 14 meses) señaló que la IIV3 no disminuyó la proporción de niños que desarrolló otitis media aguda durante el estudio (140). Una revisión sistemática del 2017 concluyó que la administración de la vacuna contra la influenza estaba asociada a una pequeña reducción en los casos de al menos un episodio de otitis aguda durante un mínimo de seis meses posteriores a la vacunación; sin embargo, esta disminución no fue significativa desde el punto de vista estadístico (RR=0.84, 95% CI 0.69-1.02). Este resultado fue agrupado de 4 estudios que incluyeron diferentes vacunas (dos de la IIV3, una de la IIV3 administrada con la vacuna contra el sarampión/papera/rubeóla y una de la LAIV3) (143). Se esperaría que la efectividad de la vacuna contra la influenza frente a un resultado clínico no específico como la otitis media aguda, que se manifiesta por causa de una variedad de patógenos y por lo general no se diagnostica por el uso de métodos de detección del virus de la influenza, fuese menor que la efectividad en comparación con LCI.

Adultos jóvenes

Un metaanálisis en el 2012 reveló una eficacia combinada de la IIV3 frente a la influenza confirmada por RT-PCR o cultivo del 59% (95% CI = 51-67) en adultos de 18-65 años durante ocho de doce temporadas que se estudiaron en 10 pruebas controladas en forma aleatoria (144). En determinados estudios, la vacunación de adultos sanos se asoció a un menor ausentismo laboral e implementación de recursos de atención médica, cuando la vacuna y los virus en circulación tienen buena correspondencia (43, 45). En otro estudio realizado en trabajadores adultos sanos que se llevó a cabo en la temporada 2012-13, no hubo gran diferencia en las horas de trabajo ausentes entre las personas vacunadas y no vacunadas (145).

Adultos mayores

Desde hace mucho tiempo se sabe que los adultos mayores comprenden un grupo de alto riesgo frente a la enfermedad de influenza grave, y se ha recomendado que se vacunen anualmente contra la influenza desde la década de 1960 (81). Históricamente, la mayoría de los datos sobre efectividad para este grupo están relacionados con IIV de dosis estándar, que contiene 15 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis. La discusión más reciente sobre las vacunas aprobadas contra la influenza IIV3 de dosis alta (HD-IIV3), IIV3 con coadyuvantes (aIIV3) y recombinada tetravalente (RIV4) dentro de este grupo etario se desarrolla a continuación.

Los estudios sugieren que las respuestas de los anticuerpos frente a la vacuna contra la influenza son menores en los adultos mayores. Es posible que la mayor disfunción del sistema inmunitario por causa de la vejez genere más posibilidades de presentar complicaciones graves por la infección de la influenza (146). La revisión de las respuestas de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación (HAI, por sus siglas en inglés) frente a IIV3 en 31 estudios reveló que el 42%, 51% y 35% de los adultos mayores (≥58 años) manifestó seroconversión a los antígenos de las vacunas A(H1N1), A(H3N2) y B respectivamente, en comparación con el 60%, 62% y 58% en personas más jóvenes (<58 años). Cuando la seroprotección (definida como valor HAI ≥40) surgió como resultado, el 69%, 74% y 67% de adultos mayores comparado con el 83%, 84% y 78% de adultos jóvenes alcanzó niveles de protección para los antígenos de A(H1N1), A(H3N2) y B, respectivamente (147). Si bien se considera que el valor HAI ≥40 está asociado aproximadamente al 50% de protección médica a la infección, este nivel se determinó en adultos jóvenes sanos (2), y muy pocos datos sugieren que esos valores de anticuerpos representen el mismo tipo de protección en adultos mayores. El análisis de datos serológicos de un estudio de eficacia controlada en forma aleatoria sobre la IIV de dosis alta en personas mayores reveló que el valor de HAI ≥ de 40 fue equivalente a la protección del 50% (similar al límite reconocido para los adultos jóvenes) cuando el virus de la vacuna tuvo buena correspondencia con el virus en circulación, pero se necesitaron valores más elevados cuando la coincidencia fue escasa  (148). Se registró la respuesta limitada o la ausencia de respuesta de anticuerpos en adultos mayores cuando se administró la segunda dosis durante la misma temporada (149-151).

Debido a que se ha recomendado que los adultos mayores reciban la vacuna contra la influenza de rutina anual durante varias décadas (81), existen relativamente pocas pruebas aleatorias de administración controlada de placebo que calculan la efectividad de la vacuna frente a resultados de la influenza confirmados por laboratorio en esta población.  En un ensayo controlado en forma aleatoria que se realizó entre personas que habitan en la comunidad ≥ de 60 años se reveló que la IIV3 es efectiva en un 58% (95% CI = 26-77) frente a la influenza con confirmación serológica durante la temporada 1991-92, en la cual se consideró que los virus de la vacuna tuvieron buena coincidencia con las cepas en circulación (152). El resultado que se implementó para la medición del cálculo de la eficacia fue la seroconversión de un virus de la influenza en circulación y la enfermedad sintomática compatible con la infección por influenza clínica, en lugar de infección por influenza confirmada por cultivo viral o PCR. La implementación de estos resultados genera mayor preocupación porque la seroconversión luego de la enfermedad sintomática sería menos probable entre personas vacunadas que tienen mayores niveles de anticuerpos HAI preexistentes que las personas no vacunadas, de modo que esto provocaría una sobrevaluación de la verdadera eficacia de la vacuna. Este fenómeno se demostró en un ensayo clínico que se llevó a cabo en adultos sanos de 18 a 49 años (116).

Otra prueba de la efectividad de las vacunas contra la influenza en adultos mayores surge de los estudios de observación y los análisis de datos del sistema de salud. Una revisión de Cochrane del 2018 de estudios sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza entre adultos mayores concluyó que los adultos mayores que están vacunados pueden tener menos riesgo de influenza (RR=0.42, 95% CI 0.27-0.66)), con la calidad de la evidencia caracterizada como "de baja exactitud" debido a la escasez de ensayos clínicos aleatorios (153). Una revisión publicada en el 2014 incluyó los datos recopilados de 35 estudios de casos y controles de diseño de prueba negativa en personas mayores que habitan en la comunidad. Esta revisión llegó a la conclusión de que la vacuna contra la influenza no fue significativamente efectiva durante los períodos de actividad localizada de la influenza (definidos como casos limitados a una unidad administrativa de un país o reportados en un solo sitio), la vacuna contra la influenza resultó efectiva para la influenza confirmada por laboratorio independientemente de la correspondencia o no con los virus en circulación durante brotes regionales (OR = 0.42; 95% CI = 0.3-0.6 cuando hubo coincidencia; OR = 0.57; 95% CI = 0.41-0.79 cuando no hubo coincidencia) y brotes generales (OR = 0.54; 95% CI = 0.46-0.62 cuando hubo coincidencia; OR = 0.72; 95% CI = 0.6-0.85 cuando no hubo coincidencia), aunque el efecto fue mucho más eficaz cuando los virus de la vacuna coincidieron con los virus en circulación. La vacuna fue efectiva durante la actividad esporádica, pero únicamente cuando hubo correspondencia entre los virus de la vacuna y aquellos en circulación (OR = 0.69; 95% CI = 0.48-0.99) (154).

La vacunación contra la influenza podría reducir las hospitalizaciones relacionadas con la influenza entre los adultos mayores con o sin otras afecciones de alto riesgo (155-159). Un análisis de casos y controles de prueba negativa de una red europea multinacional destacó una efectividad de la vacuna moderada frente a hospitalizaciones entre personas ≥ de 65 años durante la temporada 2015-16.  La efectividad estimada de la vacuna contra la influenza A(H1N1)pdm09 fue del 42% (95% CI 22-57); la efectividad estimada de la vacuna contra la influenza B fue del 52% (95% CI 24-70).  Los cálculos de la efectividad de la vacuna fueron similares para los dos tipos de virus entre personas con diabetes, cáncer, enfermedad cardíaca o pulmonar, excepto en los casos de influenza B entre personas con enfermedades cardíacas para las cuales la efectividad fue menor y no ha sido significativa desde el punto de vista estadístico (160). Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios de casos y controles de prueba negativa de la efectividad de la vacuna para los casos de hospitalización asociada a la influenza entre adultos mayores reportó una efectividad combinada del 48% (95% CI 37-59) para los virus de la influenza A(H1N1)pdm09, 37% (95% CI 24-50) para los virus de la influenza A(H3N2) y 48% (95% CI 37-59) para los virus de la influenza B.  La efectividad de la vacuna contra los virus H3N2 varió considerablemente según la correspondencia de los virus en circulación con los virus de la vacuna: 43% (95% CI 33-53) cuando los virus de la vacuna fueron antigénicamente similares frente al 14% (95% CI -3-30) cuando no lo fueron (161).

Otros estudios de hospitalizaciones asociadas a la influenza se realizaron con bases de datos integradas por registros médicos y no incluyeron las reducciones en la enfermedad de la influenza confirmada por laboratorio como un resultado de interés. Estos métodos se han puesto en duda ya que los resultados no podrían ajustarse de manera adecuada para controlar la posibilidad de que las personas más sanas tendrían más posibilidades de ser vacunadas que las personas menos sanas (104, 105, 162). Muchos estudios que han utilizado métodos para examinar los factores de confusión no calculados han informado cálculos de efectividad para resultados graves no especificados, como hospitalizaciones por neumonía e influenza o mortalidad por todas las causas, entre las personas mayores que habitan en la comunidad de un ~10% o menos, que es más admisible que los cálculos más elevados de estudios anteriores (163-165). Un estudio de casos y controles de prueba negativa en adultos que habitan en la comunidad ≥ de 65 años destacó que el hecho de recibir la vacuna contra la influenza estacional en la temporada 2010-11 estuvo asociado a una reducción del 42% (95% CI = 29-53) en casos de hospitalizaciones por influenza confirmada en laboratorio. Cuando se estudia por tipo/subtipo, la reducción fue del 40% (95% CI = 26-52) para la influenza A(H3N2) y del 90% (95% CI = 51-98) para la influenza A(H1N1); no se detectó ningún tipo de reducción contra la influenza B (13%; 95% CI = -77-58) (166). En un estudio que abarcó desde la temporada 2007-08 a la temporada 2010-11 en pacientes ambulatorios de ≥65 años con enfermedades respiratorias agudas (ARI, por sus siglas en inglés) e influenza confirmada mediante RT-PCR, la gravedad del síntoma autoevaluado fue menor para las personas que se habían vacunado que para las que no (167). Un análisis de datos de la Red de Vigilancia de Hospitalizaciones por Influenza (FluSurv-NET) para la temporada 2012-13 reveló que no hay diferencia en la gravedad de los síntomas en adultos vacunados frente a los no vacunados, pero la duración de la hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) fue más corta para las personas de 50 a 64 años que se habían vacunado (168). Un estudio posterior realizado por la misma entidad para 2013-14 descubrió que la vacunación estuvo asociada a hospitalización más breve en el hospital o la ICU en las personas de 50-64 años ≥65 años y a menores posibilidades de muerte en el hospital para estos grupos etarios (169).

La infección por influenza es una causa común de morbilidad y muerte en adultos mayores institucionalizados. Se ha calculado que la efectividad de la vacuna de la influenza para prevenir enfermedades respiratorias en personas mayores que viven en asilos de ancianos es del 20%-40% (170, 171). Los brotes registrados en las poblaciones de asilos de ancianos bien vacunados sugieren que la vacunación podría no tener una efectividad discernible, especialmente cuando se produce una variación de las cepas en circulación con respecto a las cepas de la vacuna (172, 173).

El deseo de mejorar la respuesta inmunitaria y la efectividad de la vacuna en adultos de ≥65 años ha generado el desarrollo y la aprobación de vacunas que pretendían promover una mejor respuesta inmunitaria dentro de este grupo. En la actualidad, las vacunas IIV3 de dosis altas y aIIV3 están aprobadas exclusivamente para este grupo etario, además de las vacunas IIV y RIV de dosis estándar sin coadyuvantes. Los debates específicos sobre HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores se detallan a continuación (ver HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores).

Mujeres embarazadas y neonatos

Se ha registrado la transmisión pasiva de anticuerpos contra la influenza de mujeres vacunadas a neonatos (174-176). En varios estudios se ha observado la protección de bebés mediante la vacunación materna. En un estudio controlado en forma aleatoria que se realizó en Bangladesh, la vacunación de mujeres embarazadas durante el primer trimestre generó una reducción del 36% en enfermedades respiratorios con fiebre entre estas mujeres, en comparación con las que recibieron la vacuna neumocócica polisacárida. Además, la vacunación contra la influenza en las madres fue un 63% efectiva (95% CI = 5-5) en la prevención de influenza confirmada por laboratorio en sus bebés lactantes durante los 6 primeros meses de vida (177). Un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo para la IIV3 en mujeres con o sin infección por VIH en la región de Sudáfrica reportó la eficacia contra la influenza confirmada mediante RT-PCR en un 50.4% (95% CI = 14.5 a 71.2) en las madres sin infección por VIH y un 48.8% (95% CI = 11.6 a 70.4) en sus bebés​​​​​​​ (178). En un estudio realizado en Mali en donde a las mujeres embarazadas se les suministró aleatoriamente la vacuna IIV3 o la vacuna meningocócica tetravalente durante el tercer trimestre y en donde se estudió a los bebés para poder detectar la influenza confirmada por laboratorio durante 6 meses de edad, la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio en los bebés fue del 67.9% (95% CI 35.2 a 85.3) hasta los 4 meses y del 57.3% (95% CI 30.6 a 74.4) hasta los 5 meses; a los seis meses, la efectividad estudiada fue del 33.1% (95% CI 3.7 a 53.9) (179). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo para estudiar la vacunación contra la influenza durante todo un año en Nepal (donde la influenza está presente durante todo el año en lugar de ser estacional), la efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio en bebés de 0 a 6 meses fue del 30% (95% CI = 5 a 48) durante todo el término del estudio. Durante este período se utilizaron vacunas con dos composiciones diferentes; la efectividad de la vacuna utilizada durante el primer período fue del 16% (95% CI -19 a 41) mientras que para el período posterior fue del 60% (95% CI = 26 a 88) (180).

Entre los estudios de observación, en un estudio de casos y controles de bebés ingresados en un importante hospital urbano en los Estados Unidos durante 2000-2009, los investigadores descubrieron que la vacunación materna estuvo asociada a una probabilidad significativamente más baja de hospitalización por influenza confirmada por laboratorio en los bebés < de 6 meses (91.5%; 95% CI = 61.7 a 98.1) (181). Un estudio de cohorte prospectivo en nativos estadounidenses registró que los bebés < de 6 meses nacidos de madres vacunadas presentaron una disminución del 41% en el riesgo de influenza confirmada por laboratorio en los entornos de pacientes hospitalizados y ambulatorios (RR = 0.59; 95% CI = 0.37 a 0.93) y una disminución del 39% en el riesgo de hospitalización asociada a ILI (RR = 0.61; 95% CI = 0.45 a 0.84) (182). En un estudio de 1 510 bebés < de 6 meses, la probabilidad de hospitalización por influenza confirmada por laboratorio fue inferior en los bebés cuyas madres estaban vacunadas en comparación con los bebés cuyas madres no se habían vacunado (aOR = 0.55; 95% CI = 0.32 a 0.95) (183). En un estudio de casos y controles que abarcó las temporadas de influenza de 2010-11 y 2011-12, la vacunación de mujeres embarazadas disminuyó el riesgo de casos de influenza confirmados por laboratorio prácticamente a la mitad (184).

Personas con afecciones crónicas

En una prueba con control no aleatorio durante la temporada 1992-93 con 137 niños que padecían asma moderada a grave, la eficacia de la vacuna en comparación con la infección por influenza A(H3N2) confirmada mediante laboratorio fue del 54% en niños de 2 a 6 años y del 78% en niños de ≥7 a 14 años; la eficacia de la vacuna contra la influenza B confirmada mediante laboratorio fue del 60% en niños de ≥7 a 14 años, pero no fue significativa para el grupo de niños más pequeños (185). En un estudio que abarcó dos temporadas e incluyó a 349 niños asmáticos, la vacuna IIV3 estuvo asociada a una disminución del 55% respecto de la aparición de enfermedades respiratorias agudas en niños < de 6 años (95% CI = 20 a 75; p = 0.01), pero no se registró ninguna clase de asociación entre niños de 6 a 12 años  (186).

No queda clara la asociación entre la vacunación y la prevención en el agravamiento del asma. Un estudio de cohorte retrospectivo sin controles con base en registros médicos y vacunatorios durante tres temporadas (1993-94 a 1995-96) reveló que los niños asmáticos de 1 a 6 años manifestaron una asociación entre la recepción de IIV3 e índices más bajos de agravamiento en dos de las tres temporadas (187). En un estudio de 80 niños asmáticos de 3-18 años, el estado actual de vacunación contra la influenza estuvo asociado a una disminución significativa (OR = 0.29, 95% CI = 0.1 a 0.84) en el uso de esteroides por vía oral durante los 12 meses previos a la encuesta (188). Otros estudios no han podido demostrar ningún beneficio contra el agravamiento del asma (189, 190).

Un estudio de poca escala evaluó la respuesta inmunitaria a la IIV3 entre niños asmáticos que habían recibido prednisona para los síntomas de agravamiento del asma. Entre 109 niños de 6 meses a 18 años, donde 59 no presentaban síntomas de asma y 50 sí presentaban síntomas y se les había recetado la prednisona necesaria, no se registró ninguna diferencia en la respuesta de los anticuerpos para A(H1N1) y A(H3N2) después de la recepción de IIV3. La respuesta al componente B de la vacuna resultó significativamente mejor para el grupo que tomaba la prednisona (191).

Hay ciertas pruebas que sugieren que la efectividad de la vacuna en adultos de <;65 años con afecciones crónicas podría ser menor que la registrada en adultos sanos. En un estudio de casos y controles que se realizó durante la temporada de influenza 2003-04, cuando la vacuna presentó una combinación antigénica por debajo del nivel óptimo frente a varias cepas del virus en circulación, la efectividad para la prevención de la enfermedad de la influenza confirmada por laboratorio (no se especificaron las pruebas implementadas) en adultos de 50-64 años con afecciones de alto riesgo fue del 48% (95% CI = 21 a 66) en comparación con el 60% (95% CI = 43 a 72) en adultos sanos. En cuanto a las hospitalizaciones relacionadas con la influenza, la efectividad varió considerablemente según el estado de riesgo: en personas con afecciones de alto riesgo, la efectividad de la vacuna fue del 36% (95% CI = 0 a 63) mientras que para los adultos sanos fue del 90% (95% CI 68 a 97) (192).

Algunos estudios de observación han revelado una cantidad sumamente menor de hospitalizaciones o muertes en adultos con afecciones crónicas. Por ejemplo, en un estudio de casos y controles que se realizó durante 1999-2000 en Holanda en el que participaron 24 928 personas de 18 a 64 años con afecciones médicas subyacentes, la vacunación registró la disminución de muertes atribuidas a cualquier causa en un 78% y la disminución de hospitalizaciones atribuidas a enfermedades respiratorias o cardiovasculares graves en un 87%. (193). Entre los pacientes con diabetes mellitus, la vacunación estuvo asociada a una disminución del 56% respecto de cualquier complicación, una disminución del 54% respecto de las hospitalizaciones y una disminución del 58% respecto de las muertes (194). Las consecuencias de esta magnitud en resultados no específicos posiblemente hayan surgido de datos confusos arrojados por factores no considerados (p. ej., demencia y dificultades para el cuidado personal) que están muy asociados a los resultados en los que se hicieron mediciones (104, 105).

Un estudio de control aleatorio realizado en 125 adultos en Tailandia con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) observó que la eficacia de la vacuna fue del 76% (95% CI = 32 a 93) para la prevención de infecciones respiratorias agudas asociadas a la influenza (definidas como enfermedad respiratoria asociada al incremento del valor HAI y/o al antígeno de la influenza positivo en ensayos de inmunofluorescencia indirecta) durante una temporada en donde las cepas de los virus de la influenza en circulación coincidían exactamente con los virus de la vacuna (195). En una revisión sistemática en los estudios de la vacuna contra la influenza en pacientes con COPD se identificaron pruebas de menor riesgo en el agravamiento por la vacunación (196). Se incluyeron once ensayos, pero únicamente seis de estos se realizaron específicamente en pacientes con COPD. El resto se llevó a cabo en personas mayores y con alto riesgo, de las cuales algunas padecían enfermedades pulmonares crónicas. Sin embargo, en una revisión sistemática donde se hizo hincapié en ensayos sobre adultos y niños con asma se llegó a la conclusión de que las pruebas eran insuficientes como para demostrar los beneficios de la vacunación dentro de este grupo (197).

La evidencia sugiere que las infecciones pulmonares graves podrían desencadenar episodios vasculares graves vinculados con la aterosclerosis (198). Algunos estudios han intentado evaluar el impacto de la vacunación en dichos episodios. Existen muchas pruebas controladas aleatoriamente que han sugerido la eficacia protectora de la vacunación contra la influenza frente a episodios vasculares. El estudio FLUVACS eligió aleatoriamente a pacientes con enfermedades de la arteria coronaria conocidas para IIV3 o placebo e hizo un seguimiento a los 6 meses, cuando se cumplió 1 año y a los 2 años. La vacunación estuvo asociada a una menor tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular (RR= 0.25; 95% CI = 0.07-0.86 a 6 meses y RR= 0.34; 95% CI = 0.17-0.71 en 1 año) y a un menor riesgo de criterio de valoración compuesto como muerte por accidente cardiovascular, infarto de miocardio no letal o isquemia grave (RR= 0.5; 95% CI = 0.29-0.85 a los 6 meses y 0.59; 95% CI = 0.4-0.86 en 1 año) en comparación con los controles (199, 200). En el estudio FLUCAD, un ensayo aleatorio de 658 participantes con enfermedad de la arteria coronaria, los índices de episodios isquémicos coronarios a los 12 meses fueron significativamente menores en el grupo de pacientes vacunados (índice de riesgo [HR] = 0.54; 95% CI = 0.29-0.99) (201). En cuanto a otros criterios de valoración compuestos, los episodios de accidentes cardiovasculares graves (incluidas las muertes por accidente cardiovascular, infartos de miocardio o revascularización coronaria) no se diferenciaron significativamente entre los grupos vacunados y los grupos que recibieron placebo. En un ensayo en el que participaron 439 pacientes con síndrome coronario agudo, la vacunación contra la influenza produjo una disminución importante en las reacciones adversas de episodios coronarios (HR adaptado [aHR] = 0.67; 95% CI = 0.51-0.86), pero no la muerte por accidente cardiovascular (0.62; 95% CI = 0.34-1.12) (202). Un análisis combinado de estos datos junto con los que reveló el estudio FLUVACS demostró una disminución importante en episodios cardiovasculares de envergadura (efectividad combinada del 44%; 95% CI = 25 a 58), las muertes por accidente cardiovascular (efectividad combinada: 60%; 95% CI = 29 a 78) y las hospitalizaciones (efectividad combinada del 51%; 95% CI = 16 a 72) en pacientes vacunados dentro de un control de seguimiento que llevó un año (203). Un estudio de series de casos autocontrolados que se realizó mediante la revisión de informes médicos de más de 17 000 personas de ≥18 años que habían padecido un accidente cerebrovascular reveló una disminución del 55% en el riesgo de padecer este tipo de accidentes en los primeros 1-3 días posteriores a la vacunación; las disminuciones posteriores fueron del 36% a los 4-7 días, del 30% a los 8-14 días, del 24% a los 15-28 días, y del 17% a los 29-59 días (204). Un análisis retrospectivo de casos y controles de los datos pertenecientes a la Base de datos nacional de investigación sobre seguro médico de Taiwán (NHIRD, por sus siglas en inglés), que incluyó más de 160 000 pacientes entre 2000 y 2013, determinó que el hecho de recibir la vacuna contra la influenza estuvo asociado a un riesgo menor en general de episodios cardiovasculares adversos  (aOR=0.80, 95% CI 0.78-0.82), infarto de miocardio (aOR=0.80, 95% CI 0.76-0.84) y accidentes cerebrovasculares isquémicos (aOR=0.80, 95% CI 0.77-0.82) (205). Sin embargo, en el análisis de una serie de casos autocontrolados más reciente, que reveló que existe una asociación entre la influenza y el infarto de miocardio, la vacunación no atenuó este riesgo mayor (51).

Está comprobado que los medicamentos con estatinas, una clase de medicamento que comúnmente se receta a pacientes con enfermedad vascular, tienen efectos inmunomoduladores. En un análisis retrospectivo de datos recabados mediante un ensayo clínico aleatorio que comparaba la IIV3 con coadyuvante MF59 y la IIV3 sin coadyuvante en personas ≥ de 65 años se demostró un menor nivel de valores de la media geométrica después de la vacunación de las personas bajo terapia crónica con estatinas (en un 38% [95% CI = 27 a 50] para A(H1N1), en un 67% [95% CI = 54 a 80] para A(H3N2) y en un 38% [95% CI = 28 a 49] para B). El efecto fue más notable entre los pacientes que recibían medicamentos con estatinas sintéticas (fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina) en comparación con los que recibían estatinas por fermentación (pravastatina, simvastatina, lovastatina y Advicor) (206). Un estudio de cohorte retrospectivo que abarcó nueve temporadas de influenza reveló una menor efectividad de la vacuna contra la influenza para combatir MAARI en los pacientes que tomaban estatinas (207); sin embargo, este estudio no evaluó la enfermedad de la influenza confirmada. En un estudio basado en la población de 3 285 adultos de 45 años de edad en adelante que abarcó las temporadas de influenza desde 2004-5 hasta 2014-15, el uso de las estatinas estuvo asociado a una menor efectividad de la vacuna contra la influenza confirmada por laboratorio por causa de los virus H3N2 (efectividad de la vacuna del 45% [95% CI 27-59] para pacientes que no tomaban estatinas versus -21% [95%CI -84 a 20] para pacientes que tomaban estatinas); el uso de estatinas no estuvo asociado a una menor efectividad de la vacuna frente a los virus H1N1pdm09 o virus B (208).

La vacunación podría beneficiar a los pacientes con enfermedad crónica del hígado. Un estudio prospectivo en 311 pacientes con cirrosis, de los cuales 198 recibieron la IIV3 y el resto no estaba vacunado, destacó una disminución en los índices de ILI (14% frente a 23%; p = 0.06) y una disminución de la influenza de cultivo positivo (2.3% frente a 8.8%; p = 0.01) dentro del grupo de pacientes vacunados (209). La revisión de datos realizada por el programa de Seguro Médico Nacional de Taiwán desde el 2000 hasta el 2009 destacó un menor índice de hospitalizaciones en pacientes con infección por hepatitis B crónica que habían sido vacunados, en comparación con los pacientes que no habían sido vacunados (16.29 frente a 24.02 por cada 1 000 años-persona) (210).

Los estudios sobre inmunogenia y efectividad de la vacuna contra la influenza estacional en personas con obesidad han arrojado resultados conflictivos. Según una evaluación sobre la inmunogenia de la vacuna contra la influenza realizado en embarazadas y mujeres en período de posparto, se registró que los índices de seroconversión en mujeres obesas fue menor que en las pacientes de peso normal; no obstante, la discrepancia no resultó estadísticamente relevante (211). Otros dos estudios de observación hicieron hincapié en el impacto de la obesidad sobre la respuesta inmunitaria posterior a la vacuna. Un estudio que comparó la respuesta inmunitaria posterior a la vacuna en un período de 1 y 12 meses demostró que las personas obesas incrementaron su respuesta inicial a los anticuerpos para IIV3 de manera rotunda (212). Sin embargo, un mayor índice de masa corporal (IMC) se asoció a la disminución en los valores de anticuerpos de la influenza luego de los 12 meses de la vacunación. Un segundo estudio en adultos mayores registró que la inmunogenia de IIV3 era similar en adultos mayores obesos y adultos mayores con peso normal, con un leve incremento en la seroconversión para la cepa A/H3N2 entre las personas obesas, pero no para otras cepas (213). En un estudio de poca escala con 51 niños de 3-14 años con diferentes mediciones del IMC (214), los índices de seroprotección a las 4 semanas de haber recibido la vacuna resultaron significativamente elevados frente a la cepa de la influenza A(H1N1)pdm09 dentro del grupo de pacientes con sobrepeso/obesidad (p<0.05) cuando se los comparó con el grupo de pacientes con peso normal. Esta diferencia disminuyó con el tiempo, demostrando una respuesta a los anticuerpos similar o un poco más elevada en niños con sobrepeso/obesidad cuando se analizó 4 meses después de haber recibido la vacuna. Un estudio de casos y controles de prueba negativa en pacientes adultos hospitalizados reportó una efectividad de la vacuna sin ajustes frente a las hospitalizaciones por influenza confirmada por laboratorio del 79% (95% CI = -6- 96); después de los ajustes para la obesidad, los cálculos de efectividad de la vacuna se incrementaron un 86% (95% CI = 19-97); la presencia de la obesidad incrementó la probabilidad de influenza confirmada por laboratorio 2.8 veces (215).

Personas transplantadas y con sistema inmunitario comprometido

En general, las personas infectadas con VIH que tienen síntomas mínimos relacionados con el SIDA y recuento de linfocitos T CD4+ en niveles normales o cercanos al nivel normal y que reciben IIV desarrollan respuestas de anticuerpos adecuadas (216-218). Entre las personas con VIH avanzado y bajo recuento de linfocitos T CD4+, IIV no produciría valores de anticuerpos protectores (218, 219); una segunda dosis de la vacuna no mejora la respuesta inmunitaria (219, 220). En una investigación sobre el brote de influenza A en un centro residencial para pacientes infectados con VIH, la vacuna fue más efectiva para prevenir enfermedades similares a la influenza en pacientes con recuento de >100 células CD4+ y en aquellos con <30 000 copias virales del VIH tipo-1/mL (221). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo que se llevó a cabo en Sudáfrica en 506 pacientes adultos infectados por VIH, incluidos 349 pacientes bajo tratamiento antirretroviral y 157 sin tratamiento antirretroviral previo, la eficacia de la IIV3 para prevenir la enfermedad de la influenza confirmada mediante RT-PCR o cultivo fue del 75% (95% CI = 9-96) (222). En un estudio aleatorio con un régimen de dos dosis de la IIV3 frente a placebo que se realizó en 410 niños de 6-59 meses (el 92% recibía terapia antirretroviral) en Sudáfrica durante el 2009, la eficacia de la vacuna fue del 17.7% (95% CI = 0 a 62.4). Se llegó a pensar que el nivel bajo de inmunogenia y la variación del virus H3N2 en circulación condujeron al bajo nivel de eficacia (223).

Los estudios de observación sugieren que la inmunogenia en pacientes con transplantes de órganos sólidos varía de acuerdo con factores como el tipo de trasplante, el tiempo que pasó desde el trasplante y el tratamiento inmunosupresivo. En una revisión, las respuestas generales seroprotectoras y de seroconversión variaron del 15% al 93%, con menos respuestas en casos de trasplante de pulmón y más respuestas en casos en los que transcurrieron varios años del trasplante de riñón (224). Entre las personas que fueron sometidas a un trasplante de riñón, los índices de serorespuesta han observado que hubo una disminución similar o ligeramente inferior en comparación con las personas sanas (225-229). La respuesta puede variar según el tiempo que transcurrió desde el trasplante. La respuesta de los anticuerpos en personas con trasplante de riñón hace 6 meses fue menor a la que se observó en controles de personas sanas en un estudio prospectivo (226). En otro estudio de pacientes con trasplante de riñón realizado hace 3-10 años, se registró un índice de seroprotección del 93% para el antígeno A(H1N1) después de la vacunación (227). En un estudio de pacientes con historial de trasplante de riñón se descubrió que la vacunación contra la influenza en el primer año posterior al trasplante estuvo asociada a un índice menor de rechazo al trasplante (aHR = 0.77; 95% CI = 0.69-0.85; p<0) y muerte (0.82; 95% CI = 0.76-0.89; p<0) (230). Un estudio de poca escala en el que participaron pacientes con trasplantes de hígado señaló una menor respuesta inmunológica para las vacunaciones contra la influenza (231); en otro estudio se registraron índices más bajos si se realizaba la vacunación dentro de los cuatro meses de haberse hecho la intervención para el trasplante (232). En un ensayo controlado aleatoriamente con pacientes que recibieron varios trasplantes de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón y pulmón) y en donde se comparó una dosis de IIV3 con dos dosis en un intervalo de 5 semanas, los índices de seroprotección fueron superiores a las 10 semanas posteriores de haber recibido la vacuna entre los pacientes que habían recibido las dos dosis; no se observó una gran diferencia al año de haber recibido la vacuna. El predominio de la influenza con diagnóstico microbiológico fue similar en los dos grupos (2/252 o 0.8% en el grupo que recibió una dosis frente a 3/247 o 1.2% en el grupo que recibió dos dosis) (233).

Se ha evaluado la inmunogenia de las IIV3 de dosis altas y con coadyuvantes en ciertas poblaciones. En un estudio aleatorio donde se comparó la inmunogenia de dosis altas frente a dosis estándar de IIV3 en 195 adultos infectados con VIH de ≥18 años (el 10% tenía recuentos de CD4 por debajo de 200 células/µL), los índices de seroprotección fueron superiores en el grupo de dosis altas para A(H1N1) (96% frente a 87%; p = 0.03) y para influenza B (91% frente a 80%; p = 0.03). Las dos vacunas fueron bien toleradas (234). Sin embargo, en un estudio comparativo con 41 niños y adultos jóvenes de 3-21 años con cáncer o infección por VIH, las dosis altas de IIV3 no resultaron más inmunógenas que las dosis estándar de IIV3 entre los pacientes infectados por VIH (235). En una comparación de la inmunogenia de la IIV3 con coadyuvantes y la IIV3 sin coadyuvantes entre 67 receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas, los índices de seroconversión no fueron considerablemente más altos con la vacuna con coadyuvantes (236). Ambas vacunas están aprobadas únicamente para personas ≥ de 65 años de edad.

Inmunogenia, eficacia y efectividad de la vacuna recombinada contra la influenza (RIV)

La vacuna RIV se aprobó inicialmente como una vacuna trivalente, Flublok (RIV3, Protein Sciences). La fórmula tetravalente, Flublok Quadrivalent (RIV4; ahora distribuida por Sanofi Pasteur) se aprobó en el 2016. Durante la temporada 2018-19, se espera que solo la RIV4 estará disponible en los EE. UU. La RIV4 contiene 45 µg de proteína HA purificada por virus (un total de 180 µg). Las proteínas HA se producen a través de la introducción de la secuencia genética para la HA en una línea de células de insecto (Spodoptera frugiperda) mediante el vector viral Baculovirus. En este proceso no se utiliza virus vivos de influenza ni huevos (237).

Como es un tipo de vacuna contra la influenza relativamente nuevo, no hay muchos datos sobre la efectividad de RIV luego de su comercialización como en el caso de IIV. La aprobación inicial de RIV3 fue para personas de 18 a 49 años. En estudios previos a la aprobación donde se comparó RIV3 frente al placebo en personas de 18 a 49 años, las respuestas de los anticuerpos del suero fueron inducidas para los tres componentes de la vacuna (238). En un estudio con control de placebo aleatorio realizado con personas sanas de 18 a 49 años durante la temporada 2007-08 de influenza (237, 239), la efectividad estimada de la vacuna para enfermedades similares a la influenza (ILI) definidas por los CDC con cultivo positivo para el virus de la influenza fue del 75.4% (95% CI = -148-99.5) frente a cepas con correspondencia. Cabe destacar que no surgieron cálculos más precisos sobre la efectividad de la vacuna frente a las cepas equivalentes porque el 96% de las muestras del estudio no coincidían antigénicamente con las cepas representadas en la vacuna (237). La efectividad estimada de la vacuna sin considerar la correspondencia fue del 44.6% (95% CI = 18.8-62.6) (239).

En octubre del 2014, la indicación para la edad aprobada para la RIV3 se extendió a ≥ de 18 años con base en los datos de ensayos aleatorios que demostraban inmunogenia adecuada entre las personas ≥ de 50 años (240, 241). Recientemente, se realizó un ensayo controlado aleatoriamente previo a la aprobación de la vacuna RIV4 frente a la IIV4 aprobada en personas  ≥ de 50 años durante la temporada 50-2014 (242, 243). Este estudio se analiza más abajo en esta sección (ver HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores). La inmunogenia de la RIV4 fue comparable con la de la IIV4 aprobada entre personas de 18 a 49 años de edad en un ensayo aleatorio (244). Cuando se evaluó en niños de 6 a 59 meses de edad, se detectó que la RIV3 era segura pero aportaba menor inmunogenia que los volúmenes comparables de la IIV3, especialmente en niños < de 36 meses de edad (245). La RIV4 no está aprobada para niños < de 18 años de edad.

HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores

Debido al riesgo alto de padecer influenza grave que existe entre los adultos mayores y el menor beneficio dentro de este grupo etario que puede ofrecer la vacunación, se han llevado a cabo numerosas iniciativas para el desarrollo y la investigación de nuevas vacunas contra la influenza con el objetivo de proporcionar mejores niveles de inmunidad para este grupo.  Las vacunas recientemente aprobadas y específicamente destinadas para personas de ≥65 años son la IIV3 (HD-IIV3) de alta dosis y la IIV3 (aIIV3) con coadyuvantes. En los últimos años, se han realizado estudios que compararon los beneficios de estas vacunas en adultos mayores, como también en la RIV4, con aquellos que se lograron gracias a las vacunas de dosis estándar, sin coadyuvantes IIV (SD-IIV); algunos han sido estudios sobre resultados relacionados con la influenza confirmada por laboratorio (Tabla). Para cada una de estas vacunas, hay por lo menos algunas pruebas sobre los beneficios comparados con las SD-IIV. Sin embargo, no se han registrado estudios que comparen directamente estas tres vacunas entre sí.

HD-IIV3 (Fluzone de dosis alta)

La única vacuna IIV de dosis alta, Fluzone High-Dose (Sanofi Pasteur), está aprobada para personas ≥ de 65 años y ha estado disponible desde la temporada de influenza 2010-11. Es una fórmula trivalente que contiene 60 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis (180 µg en total), frente a los 15 µg de cada virus de la vacuna por dosis en las IIV de dosis estándar (246). La aprobación se realizó con base en una inmunogenia superior en comparación con la vacuna IIV de dosis estándar dentro de este grupo etario. Los datos sobre inmunogenia recabados de tres estudios sobre IIV3 de dosis alta en personas de ≥65 años señaló que la vacuna con cantidad cuadriplicada de antígenos HA sobre la vacuna de dosis estándar obtuvo mayor cantidad de valores HAI (247-249). Los criterios especificados previamente para la superioridad en un ensayo de prueba clínica se definieron por límites menores al 95% CI para la relación de los valores de la media geométrica de HAI > de 1.5 y por límites menores al 95% CI para la diferencia en los índices de seroconversión (un aumento cuádruple en valores de HI) > de 10%. Estos criterios se cumplieron para los antígenos del virus de la influenza A(H1N1) e influenza A(H3N2), pero no para el antígeno del virus de la influenza B (para el que se cumplieron los criterios de no inferioridad)(248, 250).

La eficacia superior de la Fluzone High-Dose en comparación con la SD-IIV3 se demostró en un ensayo de eficacia comparativa aleatorio. (251). Este estudio se llevó a cabo entre casi 32 000 personas ≥ de 65 años de edad durante las temporadas de influenza 2011-12 y 2012-13. El criterio de valoración principal de este estudio fue la eficacia de HD-IIV3 en comparación con la SD-IIV3 en la prevención de la influenza confirmada por laboratorio (por cultivo o RT-PCR) causada por cualquier tipo o subtipo viral de influenza y asociada a ILI definidas por protocolo. Las ILI definidas por protocolo se determinaron por la aparición de al menos un síntoma respiratorio (dolor de garganta, tos, producción de esputo, resuello o dificultad para respirar) junto con al menos una sintomatología (temperatura de >99 °F, escalofríos, cansancio, dolores de cabeza o mialgia). Para esta conclusión, el estudio registró un 24.2% (95% CI 9.7 a 36.5) más de eficacia relativa de la HD-IIV3 de dosis alta en comparación con la IIV3 de dosis estándar para la protección contra la influenza confirmada por laboratorio causada por cualquier tipo o subtipo viral. Se cumplieron los criterios de superioridad estadística especificados previamente para el criterio de valoración principal (límite menor del 95% CI de 2 lados para la eficacia de Fluzone High-Dose en relación con Fluzone > de 9.1%) (246). Para el resultado secundario, la prevención de la influenza confirmada mediante cultivo y causada por tipos/subtipos virales similares a los que están en la vacuna y asociados a las ILI definidas por los CDC (fiebre >99 °F con tos o dolor de garganta), la eficacia relativa de HD-IIV3 frente a la SD-IIV3 fue del 51.1% (95% CI 16.8-72) (251).

Mientras que este estudio no examinó la implementación de la atención médica, neumonía y muertes confirmadas por causa de la influenza, se examinaron casos de hospitalizaciones por cualquier causa, muertes y neumonía. Un análisis posterior sobre los datos de esta prueba, en la que revisores médicos (mediante revisión enmascarada) evaluaron todas las reacciones adversas graves para detectar una posible relación con la influenza, reportó que en comparación con la SD-IIV3, la HD-IIV3 se asoció a una eficacia relativa del 39.8% (95% CI 19.3 a 55.1) en los casos de neumonía grave y del 17.7% (95% CI 6.6, 27.4) en los casos de episodios cardiopulmonares graves posiblemente relacionados con la influenza; la eficacia relativa frente a las hospitalizaciones por cualquier causa fue menor (6.9%; 95% CI 0.5 a 12.8) (252).

Además de los resultados clínicos mencionados anteriormente, los datos sobre gastos de servicios de salud provenientes de este ensayo se usaron para poder desarrollar un análisis sobre efectividad de costos (253). Los costos médicos de un participante promedio en este estudio fueron más bajos para las personas que recibieron la HD-IIV3 ($1 376.52) frente a los que recibieron la SD-IIV3 ($1 492.64; diferencia =-115.62, 95% CI -264.18 a 35.48). Los costos sociales promedio también fueron menores entre los participantes que recibieron la HD-IIV3 ($1 506.48 vs. $1 634.5; diferencia =-128.02, 95% CI -286.89 a 33.3). Un análisis de sensibilidad probabilístico indicó que la HD-IIV3 tiene un 93% de probabilidades en materia para ahorrar costos en relación con la SD-IIV3.

En un ensayo aleatorio por grupos que se llevó a cabo en la temporada 2013-14 en 823 residentes de asilos de ancianos en EE. UU. (en 409 centros los pacientes recibieron HD-IIV3 y en 414 centros recibieron SD-IIV3) se evaluó el riesgo de hospitalizaciones vinculadas con enfermedades pulmonares o enfermedades similares a la influenza (254). Los centros estudiados incluyeron 75 917 pacientes mayores de 65 años de edad en adelante, 53 008 de los cuales fueron considerados pacientes internados a largo plazo. Los resultados se definieron a partir de la información de reclamaciones de Medicare, que se cotejó con 38 256 pacientes. La incidencia de las hospitalizaciones asociadas a enfermedades respiratorias resultó significativamente baja en los centros aleatorios para la HD-IIV3 (riesgo relativo con ajustes [aRR] = 0.873, 95% CI 0.78 a 0.98). También resultaron significativamente bajos los índices por hospitalizaciones a causa de neumonía (aRR = 0.791, 95% CI 0.27 a 0.95), y por hospitalizaciones generales (aRR = 0.915, 95% CI 0.86 a 0.97).

En un estudio de observación realizado durante la temporada 2010-11 en pacientes de ≥65 años que recibieron atención médica primaria en centros médicos de la Administración de Salud de los Veteranos destacó que no hubo diferencias relevantes en la efectividad de HD-IIV3 frente a SD-IIV3 por hospitalizaciones con diagnóstico de alta por influenza o neumonía. La recepción de HD-IIV3 tampoco estuvo asociada a índices bajos de hospitalizaciones por causas generales.  Sin embargo, para el subgrupo de participantes ≥ de 85 años, la recepción de la HD-IIV3 estuvo asociada a un menor riesgo de hospitalizaciones por neumonía e influenza (relación de riesgo = 0.52; 95% CI 0.29 a 0.9) (255).  En un estudio de cohorte retrospectivo de la Administración de Salud de los Veteranos de pacientes ≥ de 65 años de edad durante la temporada 2015-16, la HD-IIV3 estuvo asociada a una efectividad relativa del 25% (95% CI 2-43%) en casos de hospitalizaciones por neumonía/influenza en comparación con la SD-IIV3.  La efectividad relativa frente a la influenza confirmada por laboratorio fue del 38% (95% CI -5-65%) (256).

También se ha evaluado HD-IIV3 mediante un análisis de la información aportada por Medicare. Entre los 929 730 pacientes ≥ de 65 años que recibieron la HD-IIV3 y los 1 615 545 pacientes que recibieron la SD-IIV3 durante la temporada 2012-13, la recepción de la vacuna HD-IIV estuvo asociada a menos casos de infección por influenza no confirmada por laboratorio pero probable (definidos por la realización de una prueba de diagnóstico rápido de la influenza seguida por la prescripción de oseltamivir, EV relativa del 22%, 95% CI 15 a 29) y hospitalizaciones con código de facturación para influenza (EV relativa del 22%, 95% CI 16 a 27) (257). En un análisis de los datos de Medicare de las temporadas 2012-13 y 2013-14 (incluidas 1 039 645 personas que recibieron la HD-IIV y 1 683 264 que recibieron la SD-IIV durante 2012-13, y 1 508 176 que recibieron la HD-IIV y 1 877 327 que recibieron la SD-IIV durante 2013-14), la recepción de la HD-IIV3 estuvo asociada a un menor riesgo de muerte posterior a la influenza en comparación con la SD-IIV3 durante la temporada 2012-13 (36.4%, 95% CI 9%-56%), cuando predominaban los virus de la influenza A(H3N2); pero no durante la temporada 2013-14 (2.5%, 95% CI -47% -35%], en la que predominaron los virus de la influenza A(H1N1) (258).

aIIV3 (Fluad)

La única vacuna contra la influenza con coadyuvante en EE. UU., Fluad (Seqirus), se aprobó inicialmente en el país en noviembre del 2015. Contiene el adyuvante del tipo aceite en agua, MF59. Al igual que la HD-IIV3, está aprobada específicamente para personas ≥ de 65 años.  Hay muchos estudios comparativos entre aIIV3 y SD-IIV3; sin embargo, hay menos información disponible para la HD-IIV3, y no se han realizado pruebas aleatorias sobre la eficacia relativa frente a la influenza confirmada en laboratorio (LCI) en adultos mayores. En un análisis comparativo sobre la inmunogenia de las dos vacunas, Fluad cumplió con los criterios de no inferioridad para los tres virus de la vacuna con base en límites previamente definidos para las diferencias en los índices de seroconversión y las relaciones de media geométrica de los valores (GMT, por sus siglas en inglés); no se cumplieron los criterios de superioridad (259, 260). Un estudio de observación en Canadá realizado con 282 personas ≥ de 65 años (165 recibieron la aIIV3, 62 recibieron la SD-IIV3 y 55 no se vacunaron), que se llevó a cabo durante la temporada 2011-12 y comparó la Fluad con la IIV3 sin coadyuvantes, reportó una efectividad relativa estimada de la Fluad contra la influenza confirmada por laboratorio entre las 227 personas vacunadas del 63% (95% CI 4-86) (261). Surgieron algunas diferencias en los grupos que recibieron cada una de las vacunas (en dos de las tres autoridades de salud participantes, a las personas de 75 años de edad en adelante y las que se encontraban en centros de cuidado a largo plazo se les administró preferentemente la vacuna aIIV3; y en la tercera, los pacientes de centros de cuidado a largo plazo recibieron la aIIV3 y el resto recibió la SD-IIV3). En un estudio prospectivo sobre 107 661 registros médicos que incluyó a 170 988 personas por temporada durante las temporadas de influenza del 2006-07 al 2008-09 se reportó un nivel de riesgo relativo menor de hospitalizaciones con código de influenza y neumonía en personas de 65 años de edad en adelante que recibieron la aIIV3 frente a la IIV3 (riesgo relativo = 0.75, 95% CI=0.57 a 0.98) (262). En un estudio de observación realizado en Italia durante las temporadas 2010-11 y 2011-12, en donde se implementó la vacuna SD-IIV3 sin coadyuvantes durante la primera temporada y la aIIV3 durante la segunda, se registró que la aIIV3 fue más efectiva a la hora de prevenir hospitalizaciones con código de neumonía e influenza (no influenza confirmada por laboratorio) en pacientes ≥ de 75 años (EV con ajustes del 53%, 95% CI=33 a 68 para aIIV3 frente a la EV con ajustes del 46%, 95% CI=24 a 62 para la IIV3), mientras que la vacuna SD-IIV3 sin coadyuvantes brindó mayor protección que la aIIV3 en pacientes de 65 a 74 años (EV con ajustes del 53%; 95% CI 3 a 78 para la IIV3 frente a la EV con ajustes del 34%, 95% CI=24 a 65) (263). El hecho de que las dos vacunas no se hayan cotejado durante la misma temporada significa una limitación para este estudio.

RIV4 (Flublok tetravalente)

La Flublok Quadrivalent (RIV4; Sanofi Pasteur) está aprobada para personas ≥ de 18 años. Hay menos información disponible sobre la efectividad relativa de RIV4 en comparación con otras vacunas aprobadas para este grupo etario de la que actualmente hay para HD-IIV3. En un estudio de comparación entre la RIV3 y la IIV3 en personas ≥ de 65 años, los índices de seroconversión contra la influenza A(H1N1) y A(H3N2) fueron superiores en el grupo de la RIV3. La respuesta fue menor para la influenza B; no obstante, este es un resultado difícil de interpretar ya que los antígenos B resultaron diferentes en las dos vacunas (241). En un ensayo controlado aleatoriamente previo a la aprobación de la vacuna Flublok Quadrivalent vs. IIV4 en 8 604 personas ≥ de 50 años durante la temporada 2014-15, la RIV4 fue más efectiva para la prevención de influenza confirmada por laboratorio que la IIV4, con una eficacia relativa del 30% (95% CI 10 a 47). Esta temporada se caracterizó por un predominio en la variación de los virus A(H3N2) y una coincidencia escasa consecuente entre los virus H3N2 incluidos en las vacunas contra la influenza en EE. UU.  y los virus H3N2 en circulación. (243, 264). Si bien el estudio no tuvo el peso suficiente como para lograr significación estadística respecto de la eficacia relativa según el tipo o subtipo de virus de la influenza, los resultados demostraron una tendencia hacia la eficacia relativa no inferior para la vacuna Flublok Quadrivalent contra la influenza A, pero no contra la B (para la que se analizaron menos casos). La eficacia relativa para todos los virus de la influenza A(H3N2) fue del 36% (95% CI 14-53) y para la influenza B fue del 4% (95% CI -72-46). Hubo buena coincidencia entre los antígenos de la RIV4 Influenza B con las cepas circulantes. En un subanálisis de datos sobre personas ≥ de 65 años frente a la influenza A y B, la RIV4 no resultó significativamente más efectiva que la SD-IIV4 contra las ILI definidas por protocolo y confirmadas por RT-PCR (eficacia relativa del 17%, 95% CI=-20 a 43), pero resultó más efectiva que la IIV4 contra las ILI definidas por protocolo y confirmadas por cultivo (eficacia relativa del 42%, 95% CI=9 a 65).

Inmunogenia, eficacia y efectividad de la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV)

La vacuna LAIV contiene virus de influenza vivos atenuados (para limitar la reactogenicidad y patogenicidad), sensibles a la temperatura (para limitar la reproducción en las vías respiratorias inferiores) y adaptados al frío (para favorecer la reproducción en la nasofaringe) (265). La respuesta de anticuerpos no tiene una correlación confiable de protección para la LAIV, pero la vacunación con la LAIV al parecer induce anticuerpos frente a secreción nasal y suero, como también respuestas inmunitarias mediadas por células (266). La única LAIV aprobada en Estados Unidos en un primer momento fue la vacuna trivalente (FluMist; MedImmune). La inmunogenia humoral de la LAIV se demostró en varios estudios (267269). FluMist tetravalente fue aprobada por la FDA en el 2012 y reemplazó la fórmula trivalente en el comienzo de la temporada 2013-14. Los estudios previos a la aprobación que compararon LAIV4 con LAIV3 demostraron que las respuestas de anticuerpos HAI frente a LAIV4 no fueron inferiores respecto de las respuestas frente a LAIV3 en niños y adultos sanos de ≤49 años (270, 271).

LAIV3 en niños

En una prueba aleatoria de gran escala, doble anonimato y administración controlada de placebo que se realizó en 1 602 niños sanos de 15-71 meses se analizó la eficacia de LAIV3 para la influenza confirmada por cultivo durante dos temporadas (1996-97 y 1997-98) (272, 273). Durante la primera temporada, cuando la vacuna y las cepas del virus en circulación tuvieron buena concordancia, la eficacia frente a la influenza confirmada por cultivo fue del 94% (95% CI = 88-97) en las personas que recibieron 2 dosis de la LAIV3 separadas por un lapso > de 6 semanas, y del 89% (95% CI = 65-96) en los pacientes que recibieron 1 dosis (272). Durante la segunda temporada, cuando el componente A(H3N2) de la vacuna no tenía buena concordancia con las cepas del virus en circulación, la eficacia para 1 dosis fue del 86% (95% CI 75-92) para este virus. La eficacia general para cualquier tipo de influenza durante las dos temporadas fue del 92% (95% CI 88-94) (273). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo que comparó 1 dosis con 2 dosis de la LAIV3 en 3 200 niños sin vacunación previa de 6 a 35 meses en Sudáfrica, Brasil y Argentina durante las temporadas 2001 y 2002, la eficacia fue del 57.7% (95% CI = 44.7-67.9) luego de 1 dosis de la LAIV3 y del 73.5% (95% CI = 63.6-81) luego de 2 dosis durante el primer año del estudio (274). Otros ensayos aleatorios de administración controlada de placebo de dos temporadas han demostrado similares índices de eficacia para la LAIV3 en niños pequeños que varían entre un 85% y 89% en niños que se encuentran en centros de cuidado infantil (275, 276) hasta un 64% y 70% en niños que habitan en ocho regiones de Asia (276).

Los estudios de efectividad han demostrado que la administración de LAIV3 en niños sanos estuvo asociada a un menor riesgo en los resultados, fuera de LCI. En un estudio abierto no aleatorio con base en la comunidad, se observó menor cantidad de MAARI durante la temporada 2000-01 en niños que recibieron 1 dosis de LAIV3 durante 1999-2000 o 2000-2001), a pesar de que los virus con variación antigénica de la influenza A(H1N1) y B circulaban durante el último período de la temporada (277). La administración de la LAIV3 produjo un 21% menos de diagnósticos de enfermedades febriles (95% CI = 11-30) y un 30% menos de diagnósticos de otitis media febril (95% CI = 18-45) (272). Un metaanálisis de seis ensayos con control de placebo llegó a la conclusión de que la efectividad de la LAIV3 frente a la otitis media aguda asociada a la influenza confirmada mediante cultivo en niños de 6-83 meses fue del 85% (95% CI  78-90) (278).

LAIV3 en adultos jóvenes

En una prueba aleatoria, de doble anonimato y administración controlada de placebo sobre la efectividad de LAIV3 en 4 561 trabajadores adultos sanos de 18 a 64 años se evaluaron múltiples criterios de valoración, incluidas las reducciones en las enfermedades de las vías respiratorias auto-detectadas sin confirmación de laboratorio, el ausentismo, las consultas por atención médica y el uso de medicamentos durante los períodos de brote de influenza. El estudio se llevó a cabo durante la temporada de influenza 1997-98, cuando los virus de la vacuna y los virus A(H3N2) en circulación no coincidían exactamente. La frecuencia de enfermedades febriles no disminuyó significativamente entre las personas que recibieron la LAIV3 en comparación con las que recibieron placebo (13.2% por la vacuna vs. 14.6% por el placebo, p=0.19). Sin embargo, las personas que recibieron la vacuna tuvieron una reducción del 18.8% en enfermedades febriles graves (95% CI 7.4% -28.8%) y una reducción del 23.6% en enfermedades de las vías respiratorias superiores con fiebre (95% CI 12.7% -33.2%); también hubo reducciones significativas en los días de enfermedad, los días de ausentismo, los días de consultas al proveedor de atención médica y el uso de antibióticos recetados y medicamentos sin receta médica (279). La eficacia estimada para la LAIV3 frente a la influenza confirmada por cultivo o mediante RT-PCR en un ensayo aleatorio con control de placebo en 1,200-2 000 adultos jóvenes aproximadamente fue del 48% (95% CI -7-74) en la temporada de influenza 2004-05, del 8% (95% CI = -194-67) en la temporada de influenza 2005-06 y del 36% (95% CI = 0-59) en la temporada de influenza 2007-08; la eficacia en las temporadas 2004-05 y 2005-06 no fue relevante (280-282).

Comparación entre la eficacia o efectividad de LAIV3/4 y IIV

Se han realizado estudios que comparan la eficacia de IIV3 con la de LAIV3 entre adultos en una gran variedad de entornos y grupos utilizando varios y diversos resultados. En adultos, los estudios más comparativos demostraron que LAIV3 y IIV3 tienen eficacia similar o que IIV3 fue más eficaz (280-285). En un estudio de cohorte retrospectivo donde se comparó LAIV3 y IIV3 entre 701 753 militares no reclutados y 70 325 recién reclutados, entre los últimos, la incidencia de ILI fue menor entre los que recibieron la vacuna LAIV3 en lugar de la IIV3. No se reveló el estado de vacunación previo de los reclutas; es probable que este grupo no haya recibido vacunas previas en comparación con los miembros en servicio anteriores con más posibilidad de haber sido vacunados todos los años (286).

En varios estudios comparativos entre LAIV3 y IIV3 antes de la pandemia del 2009 se demostró una mayor eficacia de LAIV3 entre los niños pequeños (283, 287-290). En un estudio controlado en forma aleatoria que se realizó en 7 852 niños de 6-59 meses durante la temporada de influenza 2004-05 se demostró que hubo una disminución del 54.9%  (95% CI 45.4-62.9) en los casos de influenza confirmada mediante cultivo en los niños que recibieron la LAIV3 en comparación con los que recibieron la IIV3. En este estudio, la eficacia de la LAIV3 fue superior frente a la de la IIV3 contra los virus con variación antigénica y los virus con buena correspondencia (288). En un ensayo abierto no aleatorio con base en la comunidad sobre la vacuna contra la influenza realizado en 7 609 niños de 5-18 años durante una temporada de influenza cuando no había demasiada correspondencia entre las cepas del virus A(H3N2) en circulación y las cepas incluidas en la vacuna también se destacó que la LAIV3, pero no la IIV3, resultó efectiva contra los virus A(H3N2) con variación antigénica. En este estudio, los niños que recibieron LAIV3 presentaron una protección importante contra los episodios de LCI (37%) y los episodios de neumonía e influenza (50%) (290). La LAIV3 ofreció un 31.9% de eficacia relativa (95% CI 1.1-53.5) en la prevención de la influenza confirmada por cultivo en comparación con la IIV3 en un estudio que se realizó entre niños ≥ de 6 años y adolescentes con asma (289) y un 52.4% de eficacia relativa (95% CI 24.6-70.5) en comparación con la IIV3 entre niños de 6 a 71 meses con infecciones recurrentes en las vías respiratorias (287).

Sobre la base de esta información, en junio del 2014, el ACIP recomendó que cuando estuviera inmediatamente disponible, la LAIV debería administrarse a los niños sanos de 2 a 8 años que no tengan contraindicaciones ni precauciones (291). Sin embargo, los análisis posteriores de la información de estos tres estudios de observación sobre la efectividad de la vacuna LAIV4 para la temporada 2013-14 (la primera temporada en que LAIV4 estuvo disponible) no revelaron una efectividad significativa a nivel estadístico de LAIV4 contra la influenza A(H1N1)pdm09 en niños de 2 a 17 años (292-294). El análisis de la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza para las temporadas que abarcaron desde 2010-11 hasta 2013-14 reveló que los niños de 2 a 17 años que recibieron la LAIV tuvieron las mismas probabilidades de padecer influenza independientemente de haber recibido la LAIV3 o la IIV3 durante el período de 2010-11 a 2012-13.  Sin embargo, durante la temporada 2013-14 las probabilidades de padecer influenza fueron significativamente más altas para los que habían recibido la LAIV4 (OR=5.36, 95% CI 2.37-12.13 para niños de 2 a 8 años; OR=2.88, 95% CI 1.62-5.12 para niños de 2 a 17 años) (295). Durante esta temporada, por primera vez predominó el virus H1N1pdm09 desde la pandemia del 2009. Durante la temporada 2014-15, cuando predominaron virus H3N2 con variación antigénica, ni LAIV4 ni IIV proporcionaron protección significativa en niños estadounidense de 2 a 17 años; la LAIV4 no proporcionó protección superior frente a la IIV para estos virus (296-298), a diferencia de estudios anteriores en los que la LAIV3 proporcionó mejor protección que la IIV3 contra virus H3N2 con variación (290). LAIV4 presentó una importante efectividad contra las cepas de la influenza B en circulación en estos estudios realizados en EE. UU. De acuerdo con esta información sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza para las temporadas 2013-14 y 2014-15, el ACIP concluyó que no se podía garantizar más la preferencia de la LAIV4 por sobre la IIV (299).

Con una efectividad reducida contra H1N1pdm09 durante la temporada 2013-14 se planteó la hipótesis de que esto pudo haberse atribuido a una menor estabilidad y a la falta de efectividad del virus de la vacuna A/California/2009/(H1N1), conferido por una mutación simple del aminoácido en la región central de la proteína HA (300). La exposición de lotes de LAIV a temperaturas superiores a las recomendadas para su almacenamiento durante su distribución por los EE. UU. también se considera un posible factor determinante (301). Para la temporada 2015-16, a fines de abordar los problemas de estabilidad en torno a HA para A/California/7/2009(H1N1), se incluyó un virus de influenza A(H1N1) diferente en LAIV4 (A/Bolivia/559/2013[H1N1]) (302). Durante la temporada 2015-16, en la cual otra vez predominaron los virus de la influenza A(H1N1)pdm09, los datos de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza, el Departamento de Defensa de los EE. UU y MedImmune demostraron que no hubo efectividad relevante desde el punto de vista estadístico de la LAIV4 entre niños de 2 a 17 años contra el virus H1N1pdm09, aunque los cálculos puntuales variaron (303). En cambio, la efectividad estimada de IIV contra estos virus en niños de 2 a 17 años fue relevante en los tres estudios. Después de las revisiones de esta información en junio del 2016, el ACIP emitió una recomendación provisional de no utilizar la LAIV4 durante la temporada de influenza 2016-17 (304). Esta recomendación se extendió para la temporada 2017-18 (305).

Los cálculos de efectividad de la LAIV contra el virus H1N1pdm09 durante las temporadas 2013-14 y 2015-16 no fueron uniformes en todos los estudios y países. Si bien la mayoría de los cálculos no eran relevantes desde el punto de vista estadístico, los cálculos puntuales variaron. En el Reino Unido, donde la introducción por etapas del uso rutinario de la LAIV en niños sanos comenzó durante la temporada 2013-14, la efectividad estimativa de la LAIV4 en niños de 2 a 17 años durante la temporada 2015-16 fue del 57.6% (95% CI 25.1-76) para todos los casos de influenza, 41.5% (95% CI -8.5-68.5) para los casos de H1N1pdm09 y 81.4% (95% CI 39.6-94.3) contra la influenza B (306). En Finlandia, durante la temporada 2015-16, la efectividad de LAIV4 contra H1N1pdm09 en niños de 2 años fue del 50.7% (95% CI 28.4-66.1) contra todos los casos de influenza, del 47.9% (95% CI 21.6-65.4) para la influenza A (supuestamente y principalmente H1N1pdm09), y del 57.2% (95% CI 0.0-81.7) para la influenza B (307). Además del diferente grupo etario analizado (2 años vs. 2 a 17 años), estos resultados contrastan con los de EE. UU. y el Reino Unido respecto de que el cálculo para H1N1 es relevante estadísticamente mientras que para la influenza B no lo es (y tiene una estimación puntual inferior). Tanto en el Reino Unido como en Finlandia, al igual que en EE. UU., los cálculos puntuales sobre la efectividad de LAIV contra H1N1pdm09 fueron inferiores para LAIV que para IIV. En Canadá, la información reunida con el Sentinel Provider Site Surveillance Network (SPSN) tanto para 2013-14 como para 2015-16 demostró cálculos puntuales similares para la efectividad contra H1N1pdm09 en la LAIV (LAIV3 en 2013-14 y LAIV4 en 2015-16) y en la IIV; sin embargo, el cálculo para la LAIV en cada caso no resultó estadísticamente relevante (posiblemente por el tamaño pequeño de las muestras en estos análisis). El Comité Asesor Canadiense sobre Prácticas de Vacunación (NACI, por sus siglas en inglés) concluyó que para la temporada 2016-17, los datos aportados ya no respaldaban la preferencia de Canadá por el uso de la LAIV en niños de 2 a 17 años (308).

Fueron varios los factores propuestos como responsables de la baja efectividad observada de la LAIV4 contra el virus H1N1pdm09 en los EE. UU. desde la pandemia del 2009. La interferencia en la asociación con la introducción del cuarto virus en la LAIV fue uno de los posibles mecanismos mencionados. Sin embargo, también se observó una menor efectividad contra el virus de la influenza A(H1N1)pdm09 de la LAIV3 en EE. UU. durante la temporada 2010-11 (295). También se presentó la hipótesis de que las diferencias en la cobertura de vacunación previa entre los niños produce diferencias en la condición replicativa dentro de grupos diferentes, que desencadenan divergencias en la efectividad. Sin embargo, los análisis sobre la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza no revelaron un efecto significativo respecto de la vacunación anterior (295). Las investigaciones realizadas por el fabricante, presentadas ante el ACIP en febrero (309) y octubre del 2017 (310), revelaron una disminución de la condición replicativa de las construcciones virales de la LAIV contra los virus H1N1 A/California/7/2009 y A/Bolivia/559/2013, que actualmente se supone que es la causa coyuntural de una escasa efectividad contra los virus de influenza H1N1pdm09 en circulación (311).

En febrero del 2018, el fabricante presentó datos de un estudio de inmunogenia y diseminación pediátrica en los EE. UU. de la LAIV4 contra un nuevo virus similar al H1N1pdm09, A/Eslovenia/2903/2015. Este estudio se realizó entre 200 niños de 2 años y < de 4 años de edad a los cuales se les asignó 1:1:1 para recibir la LAIV3 que contiene A/Bolivia/559/2013, la LAIV4 que contiene A/Bolivia/559/2013 o la LAIV4 que contiene A/Eslovenia/2903/2015. A/Eslovenia/2903/2015 fue diseminado por un porcentaje mayor de niños durante los días 4 a 7 después de la primera dosis de la vacuna en comparación con los virus similares H1N1pdm09. A/Eslovenia/2903/2015 también provocó respuestas de anticuerpos considerablemente más altas que A/Bolivia/559/2013. Los índices de seroconversión para A/Eslovenia/2903/2015 se compararon con los índices de seroconversión obtenidos en respuesta a cepas de la LAIV H1N1 antes de una pandemia utilizadas durante las temporadas en las cuales la vacuna era efectiva contra los virus de la influenza H1N1 (312).

En una reunión que se celebró en febrero del 2018, el ACIP analizó otros datos relacionados con la LAIV4.  Incluyó un análisis combinado de datos individuales de pacientes sobre la efectividad de la LAIV4 y la IIV durante las temporadas 2013-14 a 2015-16 mediante datos recopilados de 5 estudios de observación de EE. UU., y una revisión sistemática y metaanálisis de la efectividad de la LAIV durante las temporadas 2010-11 a 2016-17 que incluyó datos de los EE. UU. y fuera del país (312). Estos análisis de los datos de temporadas previas revelaron que si bien la LAIV4 tuvo una efectividad escasa o nula contra los virus de influenza A(H1N1)pdm09 en la mayoría de los estudios, generalmente fue efectiva contra los virus de la influenza B y no fue menos efectiva que la IIV contra los virus de influenza A(H3N2). La revisión sistemática y las consideraciones del ACIP se tratan más detalladamente en el Apéndice.

Duración de la inmunidad

La composición de las vacunas contra la influenza se modifica en casi todas las temporadas; anualmente se reemplazan uno o más virus de la vacuna para brindar protección contra los virus que se conocen que circularán. Incluso en las temporadas donde no se modifica la composición de la vacuna, se ha recomendado la vacunación anual porque la cantidad de anticuerpos de protección puede disminuir después de que pasa un tiempo de la vacunación (313-315); sin embargo, se observó que el índice y el grado de disminución ha variado. En un estudio sobre niveles de anticuerpos frente a la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) después de la vacunación de adultos se observó una disminución lenta, con una reducción de 2 veces en el valor que llevaría > de 600 días (316). En una revisión de estudios que registraron índices de seroprotección luego de la vacunación en adultos de ≥60 años se registró que los niveles de seroprotección que cumplían con los niveles del Comité de Productos Medicinales Patentados se mantuvieron durante ≥4 meses para el componente de H3N2 en los 8 estudios y para los componentes de H1N1 y B en 5 de 7 estudios (317).

Sin embargo, se han presentado inconvenientes respecto de la protección decreciente dentro del curso de una sola temporada de influenza, especialmente entre los adultos. En estudios de observación más recientes se ha intentado evaluar los cambios en la efectividad de la vacuna contra la influenza durante el transcurso de una sola temporada de influenza. Algunos notaron una disminución en la efectividad de la vacuna durante el transcurso de la temporada (318-327). Esto se ha reportado más comúnmente para los virus de la influenza A(H3N2) y B y en ciertos estudios con mayor énfasis en adultos mayores. Un estudio de casos y controles de prueba negativa que se realizó con niños y adultos en Navarra, España, durante la temporada 2011-12 señaló una disminución en la efectividad de la vacuna de un 61% (95% CI = 5-84) en los primeros 100 días después de la vacunación hasta un 42% (95% CI = -39-75) entre los días 100 a 119 y luego en un -35% (95% CI = -211-41) después de ≥ 120 días. Las personas vacunadas > de 120 días previos al diagnóstico corrieron un riesgo mayor de contraer influenza cuando se los comparó con las personas vacunadas < de 100 días (OR: 3.45; 95% CI = 1.1-10.85; p = 0.03). Esta disminución afectó principalmente a las personas ≥ de 65 años, entre las cuales el OR para influenza fue 20.81 (95% CI = 2.14-202.71; p = 0.01) en las personas vacunadas > de 120 días previos al diagnóstico en comparación con las personas vacunadas < de 100 días previos al diagnóstico. (319). En un estudio similar que se realizó en el Reino Unido, también durante la temporada 2011-12, se calculó una efectividad general de la vacuna contra A(H3N2) del 53% (95% CI 0-78) entre las personas vacunadas < de 3 meses antes, y del 12% (95% CI  -31-41) entre las personas vacunadas ≥ de 3 meses antes. La proporción de los participantes mayores fue demasiado pequeña como para poder detectar una diferencia relevante en la efectividad de la vacuna dentro de este grupo etario (321). En un análisis adicional de casos y controles realizado en la temporada 2007-08 se registró un incremento modesto pero considerable en el índice de probabilidades (OR) para la influenza A(H3N2) cada 14 días posteriores a la vacunación en niños pequeños (OR para la influenza con un incremento de 1.2 por cada intervalo de 14 días en niños de 2 años) y en adultos mayores (1.3 por cada intervalo de 14 días en adultos de 75 años). No se observó el mismo patrón entre niños mayores y adultos más jóvenes (318).

Varios estudios analizaron una posible disminución de la inmunidad durante varias temporadas de influenza.  Un análisis de varias temporadas (2011-12 a 2014-15) de España señaló que las personas ≥ de 65 años que se vacunaron a fines de la temporada tuvieron menor riesgo de ser hospitalizadas a causa de la influenza en comparación con los que se vacunaron a principios de la temporada (323). Un estudio de varias temporadas (2011-12 a 2014-15) de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza reveló que la EV disminuyó aproximadamente un 7% por mes contra el virus de la influenza H3N2 y la influenza B, y un 6-11% por mes contra el virus H1N1pdm09. La EV fue superior a cero entre los últimos cinco a seis meses posteriores a la vacunación. (328).   En un análisis de datos de un estudio Europeo multicéntrico que abarcó las temporadas 2010-11 a 2014-15, la EV contra los virus de la influenza A(H3N2) disminuyó de un 50.6% (95% CI 30-61.1) 38 días posteriores a la vacunación a un 0% (95% CI -18.1-15.2%) 111 días posteriores a la vacunación.  Para los virus de la influenza B, la EV disminuyó de un 70.7% (95% CI 51.3-82.5) 44 días posteriores a la vacunación a un 24.1% (95% CI -57.4-60.8) a fines de la temporada.  La EV contra los virus de la influenza A(H1N1) siguen siendo relativamente estables, desde un 55.3% (95% CI 37.9-67.9) el día 54 hasta un 50.3 (95% CI 34.8-62.1%) a finales de la temporada (325). En un análisis de varias temporadas (2010-11 a 2013-14) entre beneficiarios que no están en servicio activo del Departamento de Defensa de los Estados Unidos, la EV contra todos los tipos de influenza y contra los virus de la influenza A(H3N2) fue relevante desde el punto de vista estadístico y comparable entre los 15-90 y 91-180 días posteriores a la vacunación, aunque fue insignificante a partir de los 181 días.  La EV contra los virus de la influenza B dejó de ser significativa a partir de los 91 días posteriores a la vacunación (324).

No se han observado efectos decrecientes de manera consistente en grupos etarios y subtipos de virus de diferentes poblaciones, y la disminución observada respecto de la protección podría atribuirse al sesgo, a factores de confusión no considerados o a la aparición de variaciones antigénicas del virus en la última temporada que tienen menos correspondencia con la cepa de la vacuna.  No obstante, estos hallazgos plantean consideraciones en cuanto al momento de la vacunación.  Este asunto se complica por la variabilidad del momento de la aparición de la actividad de la influenza cada temporada, que hace que sea difícil predecir el momento óptimo para vacunarse esta temporada.  También es necesario tener en cuenta los posibles efectos negativos del diferimiento de la vacunación hasta más adelante en la temporada, como el hecho de que se pierdan oportunidades de vacunación, las cuestiones programáticas asociadas a la vacunación de una determinada población en un período más limitado y la vacunación después de que comience a circular la influenza.

Vacunación repetida

Inicialmente se realizaron estudios de observación sobre un posible efecto negativo en la efectividad por vacunación repetida durante la década de 1970 (329-332). Varios estudios recientes han indicado que la respuesta y la efectividad de la vacuna contra la influenza durante una determinada temporada podrían modificarse por la administración de la vacuna en temporadas anteriores. En un estudio realizado en adultos sanos de 30 a 60 años durante las temporadas 1983-84 hasta 1987-88, donde se usaron las vacunas IIV3 contra la influenza estacional de virus entero (la única excepción fue el agregado de un virus A(H1N1) monovalente fraccionado para complementar la vacuna trivalente en el 1986), los niveles de reducción moderada de la respuesta de anticuerpos séricos se asociaron a un incremento de la exposición previa a la vacuna contra la influenza durante las últimas temporadas del estudio. No obstante, no se detectó una disminución en la protección contra la infección por influenza (333).

Algunos estudios recientes han registrado una menor efectividad asociada a la vacunación antes de la temporada; otros no detectaron dicho efecto. En un estudio con base en la comunidad de Michigan que se realizó en 2010-11 (período en el que predominaron los virus H3N2), la efectividad general de la vacuna fue baja y no relevante (31%, 95% CI -7 a 55%). Cuando se estratificó por casos en que la vacuna se había administrado la temporada anterior, se registró una efectividad sustancialmente menor en las personas que habían sido vacunadas durante 2010-11 y 2009-10 (-45%, 95% CI -226 a 35), en comparación con las que se habían vacunado únicamente durante la última temporada (62%, 95% CI 17 a 82%) (334). En un estudio de diseño similar en la misma comunidad que se llevó a cabo durante la temporada 2013-14, cuando predominó H1N1pdm09, no se observó un efecto negativo por la vacunación de la temporada anterior (335). Un estudio en Australia que se realizó en las temporadas 2010-11 hasta 2014-15 no registró diferencias significativas en la efectividad de las hospitalizaciones por influenza en personas que fueron vacunadas en la temporada actual únicamente (35%, 95% CI 21 a 46) frente a la temporada anterior únicamente (33%, 95% CI 17 a 47).  La efectividad fue superior entre las personas que habían recibido la vacuna durante las dos temporadas (51%, 95% CI 45-57) (336).

Otros estudios han evaluado el historial de vacunación en más de una temporada anterior. En un estudio de casos y controles que se realizó en el sistema de salud de Wisconsin se examinó la EV contra los virus (H3N2) y B durante ocho temporadas entre 2004-05 y 2012-13.  Los participantes fueron clasificados en las categorías como "vacunados frecuentes" (habían recibido la IIV durante 4 o 5 de las 5 temporadas anteriores), "vacunados no frecuentes" (recibieron la IIV durante 1 a 3 de las 5 temporadas anteriores) o "sin vacunar" (no recibieron la IIV durante las 5 temporadas anteriores). Durante la temporada actual, la vacunación fue efectiva independientemente del historial de vacunaciones previas. Al considerar el historial de vacunación solo para las temporadas actuales y anteriores, la efectividad resultó similar en las personas que fueron vacunadas únicamente en la temporada actual, únicamente en la temporada anterior o en ambas temporadas. Sin embargo, en el análisis que abarcó 5 temporadas del historial de vacunación, hubo diferencias relevantes en la efectividad de la vacuna entre los vacunados frecuentes en comparación con los no vacunados (337). En un estudio español que evaluó la efectividad de la vacunación contra H1N1pdm09 desde la temporada 2010-11 hasta la temporada 2015-16, en comparación con los que nunca habían sido vacunados, la efectividad fue mayor entre las personas vacunadas en la temporada actual que habían recibido 1-2 dosis previas.  Sin embargo, la efectividad fue menor entre los vacunados en la temporada actual después de >;2 dosis previas, y entre los no vacunados que habían recibido 1-2 dosis previas (338).

Las revisiones sistemáticas de estudios de vacunaciones repetidas reportaron cierta variedad en los hallazgos.  Una revisión de cuatro ensayos controlados aleatorios de la LAIV3 en comparación con la vacuna placebo que se administró a 6090 niños en total durante 2 temporadas consecutivas reveló que la EV contra las cepas con correspondencia antigénica fue mayor en aquellos que recibieron la LAIV3 durante ambas temporadas (EV=86.7%, 95% CI 76.8-92.4).  Por el contrario, la EV fue inferior para los que recibieron la LAIV3 solo en la temporada 2 (EV=56.4%, 95% CI 37-69.8) (339). Una revisión de 20 estudios de observación de todos los tipos de vacuna no encontraron un efecto negativo de la vacunación en dos temporadas consecutivas en comparación con la vacunación en la temporada actual únicamente.  En este análisis, la vacunación en dos temporadas consecutivas estuvo asociada a una mayor EV contra los virus de influenza A(H1N1)pdm09, pero no contra los virus de influenza A(H3N2) (340).    Una revisión de estudios realizados durante las temporadas 2010-11 a 2014-15 detectó una considerable heterogeneidad en los cálculos del efecto de la vacunación del año anterior. Los efectos negativos fueron más pronunciados para los virus de influenza A(H3N2) durante la temporada 2014-15  (332). Una revisión de mayor envergadura de estudios realizados entre las temporadas 1983-84 y 2016-17, que incluyó 5 ensayos controlados aleatorios y 28 estudios de observación, concluyó que la evidencia sometida a revisión no respaldó el efecto negativo de la revacunación durante temporadas consecutivas, pero además señaló la existencia de una heterogeneidad e imprecisión en los cálculos de los efectos (341). Dicha variación podría esperarse debido a la variabilidad de la EV con los virus en circulación en diferentes temporadas, la gran variedad de diferentes vacunas contra la influenza disponibles en diferentes temporadas y diferentes áreas geográficas y las diferentes poblaciones sometidas a estudio.  Los autores señalaron que la calidad en general de los estudios analizados fue muy baja y que no se puede descartar la posibilidad de una efectividad reducida.

Los efectos negativos de la vacunación previa sobre la EV no se han observado de manera consistente en todos los estudios y temporadas y podrían diferir según los tipos y subtipos de la vacuna. Se necesita un análisis más profundo de estos efectos para poder ofrecer recomendaciones. Es importante señalar que en la mayoría de los estudios en los que se observó un efecto negativo por la vacunación previa, la vacunación durante la temporada actual (con o sin vacunación en la temporada previa) proporcionó mayor protección que el hecho de no estar vacunado en la temporada actual.

Descargo de responsabilidad: Es posible que en este sitio encuentre algunos enlaces que le lleven a contenido disponible sólo en inglés. Además, el contenido que se ha traducido del inglés se actualiza a menudo, lo cual puede causar la aparición temporal de algunas partes en ese idioma hasta que se termine de traducir (generalmente en 24 horas). Llame al 1-800-CDC-INFO si tiene preguntas sobre la influenza estacional, cuyas respuestas no ha encontrado en este sitio. Agradecemos su paciencia.

ARRIBA