Lo que necesita saber
Esta guía brinda recomendaciones para el tratamiento de infecciones por virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos en los Estados Unidos.
Resumen
En este documento, se ofrecen guías para el tratamiento antiviral de infecciones en seres humanos por los virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos, que incluyen, entre otros, la HPAI (forma altamente patógena de la influenza aviar) de los virus de la influenza aviar A(H5N1) y A(H5N6) e influenza aviar A(H7N9) virus). Estas recomendaciones se basan en los datos disponibles sobre el tratamiento de las infecciones causadas por los virus de la influenza, como los virus de la influenza estacional, virus pandémicos y virus de la nueva influenza A, y en la opinión de los expertos.
Se recomienda que el tratamiento antiviral se realice cuanto antes en pacientes hospitalizados o ambulatorios que se consideran casos sospechosos, probables o confirmados de infecciones en seres humanos por virus de la nueva influenza A asociados a enfermedades graves en humanos.
Esta guía refleja las definiciones de casos de la nueva influenza A recientemente actualizadas (ver Definiciones de casos de infecciones por virus de influenza aviar A). Los CDC continuarán evaluando la nueva información mientras esté disponible y actualizarán esta guía según sea necesario. Se brindará información actualizada en el Resumen de la situación actual de la influenza aviar de los CDC.
Para ver la guía de investigación de contactos cercanos de pacientes, visite Directrices provisionales para el seguimiento de contactos cercanos de personas infectadas con los nuevos virus de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en humanos, y el uso de medicamentos antivirales como la quimioprofilaxis. Los CDC publicaron información acerca de las instrucciones de uso de emergencia (EUI, por sus siglas en inglés) para el tratamiento con oseltamivir o profilaxis posterior a la exposición (PEP, por sus siglas en inglés) del virus A de la influenza pandémica y nuevos virus A de influenza con potencial pandémico. Instrucciones de uso de emergencia (EUI) para oseltamivir | Influenza aviar | CDC.
Antecedentes
A la fecha, los nuevos virus de la influenza A, como los virus de la forma altamente patógena de la influenza aviar (HPAI) A(H5N1) y A(H5N6) y el virus de la influenza aviar A(H7N9) que infectaron a personas, fueron susceptibles a los antivirales recomendados para el tratamiento de la influenza estacional. No hay datos de ensayos clínicos aleatorios sobre el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados o ambulatorios con infecciones por el virus de la nueva influenza A. Las recomendaciones de tratamiento antiviral se basan en estudios de observación disponibles (vea la sección Fundamentos) y en pruebas indirectas de estudios de tratamiento antiviral de la influenza estacional.
La mayoría de los virus de influenza aviar A(H7N9), A(H5N1) y A(H5N6) son susceptibles a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, peramivir y zanamivir) y al baloxavir, pero suelen ser resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina). Por consiguiente, no se recomiendan la amantadina ni la rimantadina para el tratamiento de las infecciones con los virus nuevos de la influenza tipo A.
Pacientes ambulatorios
- Se recomienda iniciar el tratamiento antiviral con oseltamivir lo antes posible en pacientes ambulatorios sintomáticos que sean casos confirmados, probables o sospechosos de infección por un nuevo virus de la influenza A asociado a una enfermedad humana grave.
- La dosis estándar de oseltamivir para adolescentes y adultos es de dos dosis diarias de 75 mg durante 5 días.
- Para obtener información sobre recomendaciones de dosificación de oseltamivir en tratamientos por grupo de edad, visite: Instrucciones de uso de emergencia (EUI) para oseltamivir | Influenza aviar | CDC y Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales contra la influenza.
- Para un paciente inmunodeprimido, se puede considerar el tratamiento antiviral combinado (p. ej., oseltamivir y baloxavir) debido al mayor potencial de aparición de resistencia antiviral en personas inmunodeprimidas tratadas con monoterapia para la influenza.
- Las decisiones de iniciar un tratamiento antiviral en pacientes ambulatorios no tratados que son casos confirmados, probables o sospechosos con un cuadro no complicado de la enfermedad, sin fiebre y casi sin síntomas, deben tomarse con base en el criterio clínico. Debido a la posibilidad de progresión a enfermedad grave, se recomienda el tratamiento con oseltamivir lo antes posible para personas con conjuntivitis o enfermedad respiratoria aguda.
- Por preguntas sobre el manejo clínico y la dosis de antivirales, incluidos los casos donde preocupa la resistencia a estos medicamentos, comuníquese con la División de Influenza de los CDC para consultar con un director médico a través del Centro de Operaciones de Emergencia de los CDC (770-488-7100).
- La dosis estándar de oseltamivir para adolescentes y adultos es de dos dosis diarias de 75 mg durante 5 días.
Pacientes hospitalizados
- Se recomienda iniciar el tratamiento con oseltamivir administrado por vía oral o enteral lo antes posible en pacientes hospitalizados que sean casos confirmados, probables o sospechosos de infección por un nuevo virus de influenza A asociado con una enfermedad umana grave, más allá del tiempo transcurrido desde su aparición.
- No se debe demorar el tratamiento antiviral mientras se esperan los resultados de análisis de laboratorio. (Para obtener información sobre toma de muestras y pruebas de laboratorio, consulte las Directrices provisionales sobre la recolección de muestras, el procesamiento y las pruebas en pacientes presuntamente infectados con los virus de la nueva influenza tipo A que causan enfermedades graves en humanos.)
- Para obtener información sobre recomendaciones de dosificación de oseltamivir en tratamientos por grupo de edad, visite: Instrucciones de uso de emergencia (EUI) para oseltamivir | Influenza aviar | CDC y Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales contra la influenza.
- La dosis estándar de oseltamivir para adolescentes y adultos es de dos dosis diarias de 75 mg durante 5 días. Sin embargo, no se sabe con certeza la duración y la dosis óptimas para los pacientes con enfermedad grave.
- Se demostró que las infecciones en humanos por los virus de la HPAI A(H5N1) y la influenza aviar A(H7N9) están asociadas con niveles más altos de virus y una mayor duración de la replicación viral (en especial en las enfermedades de las vías respiratorias inferiores) en pacientes hospitalizados que con la infección por el virus de la influenza estacional A o B. 12345
- Cuando haya más datos disponibles, se deberán considerar cursos de tratamiento más extensos (p. ej., de 10 días) en pacientes hospitalizados gravemente enfermos con infecciones causadas por los virus de la nueva influenza A.
- Se demostró que las infecciones en humanos por los virus de la HPAI A(H5N1) y la influenza aviar A(H7N9) están asociadas con niveles más altos de virus y una mayor duración de la replicación viral (en especial en las enfermedades de las vías respiratorias inferiores) en pacientes hospitalizados que con la infección por el virus de la influenza estacional A o B. 12345
- Cabe considerar un tratamiento antiviral combinado (p. ej., oseltamivir y baloxavir) para pacientes hospitalizados con infección por el nuevo virus de la influenza A, dado que es posible que algunos virus de la nueva influenza A se vuelvan resistentes al oseltamivir y al peramivir durante el tratamiento antiviral con uno de estos agentes. 36789
- Se notificó resistencia al oseltamivir en pacientes hospitalizados con infección por la HPAI A(H5N1), que tuvieron resultados fatales 3. Si un paciente hospitalizado tratado con oseltamivir o peramivir manifiesta una enfermedad progresiva de las vías respiratorias inferiores, se debe considerar la presencia de un virus resistente. Después de una consulta con la División de Influenza de los CDC, se debe llevar adelante una investigación para detectar resistencia a antivirales.
- La combinación de un inhibidor de la neuraminidasa y baloxavir como parte del tratamiento no tuvo beneficios clínicos en comparación con el inhibidor de la neuraminidasa y el placebo en un ensayo clínico aleatorizado en pacientes hospitalizados con influenza estacional, pero el uso del baloxavir redujo la duración de la propagación viral 10
- Se notificó resistencia al oseltamivir en pacientes hospitalizados con infección por la HPAI A(H5N1), que tuvieron resultados fatales 3. Si un paciente hospitalizado tratado con oseltamivir o peramivir manifiesta una enfermedad progresiva de las vías respiratorias inferiores, se debe considerar la presencia de un virus resistente. Después de una consulta con la División de Influenza de los CDC, se debe llevar adelante una investigación para detectar resistencia a antivirales.
- Algunos datos sugieren que el oseltamivir administrado por vía oral o por sonda orogástrica/nasogástrica es bien absorbido en pacientes con influenza grave, incluidos aquellos pacientes en unidades de cuidados intensivos, en terapia de reemplazo renal continua y/o en oxigenación por membrana extracorporal 1112131415161718. No obstante, para los casos de pacientes que no logran tolerar o absorber el oseltamivir oral o administrado por vía entérica debido a estasis gástrica presunta o confirmada, mala absorción o hemorragia digestiva, se debe considerar el uso de peramivir IV como alternativa.
- Las preguntas sobre programación de exámenes de resistencia antiviral, dosificación de un tratamiento antiviral combinado o manejo clínico apropiado si preocupa la resistencia a estos medicamentos, deben dirigirse a la División de Influenza de los CDC para consultar con un director médico a través del Centro de Operaciones de Emergencia de los CDC (770-488-7100).
Fundamentos
Se recomienda administrar oseltamivir lo antes posible para tratar pacientes sintomáticos en los que hay sospecha, confirmación o probabilidad de infección por nuevos virus de la influenza A asociados a enfermedades graves en seres humanos, según estudios de observación de pacientes con infección por la HPAI A(H5N1).
- En un estudio de observación de pacientes con la HPAI A(H5N1) en Indonesia (N=127), se notificó que el tratamiento con oseltamivir iniciado dentro de los 2 días posteriores a la aparición de los síntomas se asoció significativamente con una menor mortalidad, en comparación con los pacientes que iniciaron el mismo tratamiento más tarde (p. ej., ≥5-6 días después de la aparición de los síntomas). 19.
- En un estudio de observación de un registro multinacional de pacientes con la HPAI A(H5N1), se notificó que el tratamiento con oseltamivir (n=98) se asoció significativamente con la supervivencia, en comparación con no recibir tratamiento (n=123), y la supervivencia fue mayor cuando se inició el tratamiento con oseltamivir dentro de los 2 días posteriores a la aparición de los síntomas. 20.
- En un estudio de observación de un registro multinacional ampliado de pacientes con la HPAI A(H5N1), se notificó que el tratamiento con oseltamivir iniciado dentro de los 2 días posteriores a la aparición de los síntomas en pacientes sin insuficiencia respiratoria cuando se inició el tratamiento (n=113) se asoció significativamente con la supervivencia. 21.
No hay datos para el tratamiento con baloxavir en pacientes con infección por la HPAI A(H5N1) o el virus de la influenza aviar A(H7N9).
- Una pequeña serie de casos (n=5) de pacientes hospitalizados en estado crítico infectados con la HPAI A(H5N6), clado 2.3.4.4b, que recibieron tratamiento diario con oseltamivir (tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta el inicio de oseltamivir: 5 días) y se les agregó baloxavir cada 3 días (tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta el inicio del baloxavir: 11 días), notificaron que la adición de baloxavir redujo los niveles de ARN viral A(H5N6) en el esputo y los niveles de algunas citocinas en el esputo y el suero, aunque 3 de los 5 pacientes murieron 22.
Los estudios de observación del tratamiento antiviral de pacientes con infección por el virus de la influenza aviar A(H7N9) arrojaron resultados mixtos.
- En un estudio de observación de 1220 pacientes con infección por el virus de la influenza aviar A(H7N9) hospitalizados durante 5 epidemias en China del 2013 al 2017, se notificó que los pacientes que comenzaron el tratamiento antiviral >2 días después de la aparición de los síntomas tuvieron un mayor riesgo de muerte que los pacientes que comenzaron el tratamiento antiviral ≤2 días después de la aparición de los síntomas, pero esta diferencia no fue significativa desde el punto de vista estadístico en los análisis ajustados 23.
- En un estudio de observación de 305 pacientes con infección por el virus de la influenza aviar A(H7N9) hospitalizados en una sola provincia de China del 2013 al 2017, que utilizó modelos de supervivencia dependientes del tiempo, no se notificó ninguna asociación significativa entre el tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento antiviral con inhibidores de la neuraminidasa y la supervivencia. 24.
- En un estudio de observación de un solo centro de 160 pacientes con infección por el virus de la influenza aviar A(H7N9) hospitalizados del 2013 al 2017 en China, se notificó que comenzar el tratamiento antiviral con oseltamivir dentro de los 2 días posteriores a la aparición de los síntomas estuvo asociado a un riesgo de muerte significativamente menor. 25.
Otras consideraciones
- Las decisiones para considerar regímenes de tratamiento de más de 5 días en pacientes hospitalizados con enfermedades graves y prolongadas deben tomarse en función del criterio clínico y los análisis virológicos de las muestras de las vías respiratorias inferiores mediante RT-RCP (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real). En pacientes con enfermedades en las vías respiratorias inferiores se prefieren las muestras de las vías respiratorias inferiores, como el lavado bronquioalveolar o el aspirado endotraqueal; en caso de que no se puedan tomar muestras de las vías respiratorias inferiores, se puede hacer un hisopado nasal y orofaríngeo (garganta). Si el análisis de muestras de vías respiratorias superiores arroja resultados negativos en pacientes hospitalizados con una enfermedad grave, se puede arribar a un diagnóstico con los resultados de análisis de muestras de las vías respiratorias inferiores. Se deben analizar diferentes muestras de las vías respiratorias, recogidas en diferentes días, si se sospecha la presencia de uno de los nuevos virus de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves sin diagnóstico definitivo.
- Es posible que sea necesario recurrir a regímenes de tratamiento más extensos en personas gravemente inmunodeprimidas (por ejemplo, pacientes que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas), que pueden tener un periodo de replicación viral más prolongado. Estos pacientes corren riesgo de generar virus resistentes a los antivirales con una monoterapia. Aunque no se dispone de datos de ensayos clínicos, se puede considerar el tratamiento combinado en pacientes inmunodeprimidos con antivirales que presentan diferentes mecanismos de acción (p. ej., oseltamivir y baloxavir).
- La disposición limitada de datos no sugiere el beneficio clínico de aumentar la dosis de antivirales. Algunos expertos han recomendado una dosis más alta de oseltamivir (por ejemplo, 150 mg, dos veces al día en adultos con función renal normal, en lugar de la dosis estándar de 75 mg dos veces al día) para el tratamiento de la influenza en pacientes inmunodeprimidos y en pacientes hospitalizados gravemente enfermos 26. No obstante, se ha informado que el oseltamivir oral o administrado por vía entérica es absorbido adecuadamente en adultos gravemente enfermos, y que las dosis estándar producen niveles terapéuticos en sangre 11. Si bien las dosis más altas en general fueron bien toleradas y no se asociaron a eventos secundarios adversos, hay algunos datos que sugieren que el hecho de administrar dosis más altas no aporta un mayor beneficio para el tratamiento de la influenza estacional ni para la influenza pandémica A(H1N1) 2009 2728. Estudios indican que la exposición al carboxilato de oseltamivir (el metabolito activo del oseltamivir) es similar entre personas obesas y no obesas para quienes se recomiendan dosis de 75 mg y 150 mg, dos veces al día 293031.
- No se recomienda el uso de zanamivir para inhalar debido a la falta de información sobre su uso en pacientes con influenza estacional grave. En este momento, no hay suficiente información disponible sobre la eficacia o efectividad del peramivir intravenoso (IV) para pacientes hospitalizados con influenza estacional.
- No se recomienda el uso de dos inhibidores de la neuraminidasa (p. ej., zanamivir inhalado en combinación con oseltamivir o peramivir, u oseltamivir y peramivir) debido a datos que sugieren que puede ocurrir antagonismo cuando 2 inhibidores de la neuraminidasa se administran simultáneamente, en comparación con la monoterapia en pacientes ambulatorios. 32.
- Aunque los estudios han demostrado el beneficio del peramivir IV para el tratamiento de la influenza sin complicaciones en pacientes ambulatorios 33, un ensayo aleatorio de tratamiento de la influenza estacional en pacientes hospitalizados de >6 años de edad no logró demostrar beneficios clínicos significativos al utilizar peramivir intravenoso con estándar de atención, en comparación con placebo más estándar de atención 34. No obstante, en general, el peramivir resultó seguro y bien tolerado en una dosis diaria de 600 mg (una dosis diaria de 10 mg/kg en niños), durante 5 días. Si se utiliza para tratar a pacientes hospitalizados con infección por virus de la nueva influenza A, se recomienda esta dosis de peramivir IV durante un mínimo de 5 días (no una dosis única como se recomienda para pacientes ambulatorios sin complicaciones).
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