Recomendaciones provisionales actualizadas para el uso de medicamentos antivirales en el tratamiento y la prevención de la influenza durante la temporada 2009-2010

16 de octubre de 2009, 4:00 p.m., hora del este

Estas recomendaciones han sido actualizadas para ofrecer consejos adicionales a los médicos clínicos acerca de receetar medicamentos antivirales para el tratamiento y la prevención de la influenza durante la temporada 2009-2010. En general, el uso prioritario de medicamentos antivirales durante esta temporada sigue siendo en personas hospitalizadas por influenza y aquellas que tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza, tal como se detalla en las recomendaciones actualizadas el 22 de septiembre de 2009. Este documento ha sido actualizado para:

1. Aclarar las consideraciones sobre el tratamiento y la quimioprofilaxis para personas vacunadas contra la influenza H1N1 de 2009 y la influenza de temporada.
2. Incluir a las mujeres que se encuentran dentro de las 2 semanas de posparto y que corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones por la influenza H1N1 de 2009.
3. Proporcionar más instrucciones sobre la dosificación del oseltamivir en niños menores de 1 años de edad.
4. Revisar los eventos adversos y las contraindicaciones relacionadas con el uso de oseltamivir y zanamivir.

Este documento es provisional y será actualizado según sea necesario.

Resumen

• Los medicamentos antivirales para la influenza pueden reducir la gravedad y la duración de la misma y pueden reducir el riesgo de padecer complicaciones relacionadas con la influenza, inclusive los casos de muertes y enfermedades graves.
• La mayoría de las personas sanas que desarrollan una enfermedad consistente con una influenza que no presenta complicaciones, o las personas que parecieran estar recuperándose de una influenza, no necesitan administrar medicamentos antivirales para el tratamiento o la profilaxis. Sin embargo, las personas sospechosas de padecer influenza o las que presentan síntomas más graves como por ejemplo infección en el tracto respiratorio o deterioro clínico deben recibir una terapia antiviral empírica inmediatamente, más allá de la condición de salud previa o edad.
• Se recomienda el tratamiento con oseltamivir o zanamivir en todas las personas con infección presunta o confirmada por influenza que necesitan ser hospitalizadas.
• Se debe considerar el tratamiento empírico temprano con oseltamivir o zanamivir en personas con infección presunta o confirmada por influenza que corren un riesgo más alto de sufrir complicaciones incluyendo:
  • Niños menores de 2 años de edad;
  • Personas de 65 años en adelante;
  • Mujeres embarazadas y mujeres dentro de las 2 semanas de posparto (incluyendo la posterior pérdida del embarazo);
  • Personas de cualquier edad que padecen determinadas afecciones médicas o inmunosupresivas crónicas (ver página 3); y,
  • Personas menores de 19 años de edad que están recibiendo una terapia a largo plazo a base de aspirinas.
• En más probable que los niños entre 2 y 4 años de edad necesiten ser hospitalizados o evaluados clínicamente de urgencia por el virus de la influenza en comparación con los niños más grandes y los adultos, a pesar de que el riesgo es mucho menor que en los niños menores de 2 años de edad. Los niños entre 2 y 4 años de edad que no presentan afecciones de alto riesgo (ver página 3) y los que presentan enfermedades leves no necesitan realizar un tratamiento antiviral.
• El tratamiento, si se indica, debe comenzarse lo antes posible ya que los beneficios son mayores si se inicia dentro de las 2 días desde el comienzo de la enfermedad. Sin embargo, algunos estudios en pacientes hospitalizados por influenza de temporada y H1N1 de 2009 han demostrado la eficacia clínica del tratamiento antiviral incluso cuando el tratamiento se inició después de las 48 horas del comienzo de la enfermedad.
• Para disminuir las demoras en el inicio del tratamiento, tenga en cuenta:
  • Informar a las personas que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza de los signos y síntomas de la influenza y la necesidad de realizar un tratamiento temprano después de la aparición de los síntomas (por ej.: fiebre, síntomas respiratorios);
  • Asegurar el acceso rápido a consultas telefónicas y evaluaciones clínicas a estos pacientes así como a pacientes que padecen de una enfermedad grave;
  • Considerar la posibilidad de realizar un tratamiento empírico de pacientes con alto riesgo de padecer de complicaciones por la influenza basado en comunicaciones telefónicas si no se ha indicado la hospitalización y si esto disminuirá sustancialmente la demora antes de iniciar el tratamiento.
• No se debe esperar la confirmación por laboratorio de influenza para iniciar el tratamiento ya que los exámenes de laboratorio pueden demorar el tratamiento y un exámen para detectar rápidamente la influenza con resultado negativo no descarta la posibilidad de infección. La sensibilidad de las pruebas rápidas para detectar el virus H1N1 de 2009 oscila del 10% al 70%. Se puede encontrar información sobre el uso de pruebas de diagnóstico rápido de la influenza (RIDTs) en http://www.cdc.gov/h1n1flu/guidance/rapid_testing.htm.
• Las pruebas para detectar la infección por influenza H1N1 de 2009 utilizando la técnica de reacción en cadena reversa de la transcriptasa-polimerasa (RT-PCR) en tiempo real debe priorizarse en personas con infección presunta o confirmada por influenza que necesitan ser hospitalizadas y en base a las pautas establecidas por los departamentos de salud locales y estatales.
• Por lo general, la quimioprofilaxis antiviral se debería reservar para las personas con alto riesgo de padecer complicaciones por la influenza y que han estado en contacto con una persona que probablemente ha contraído el virus. Sin embargo, el tratamiento temprano es una alternativa destacada a la quimioprofilaxis después de una supuesta exposición. Se puede asesorar a los integrantes del hogar o contactos directos (que presentan factores de riesgo de padecer complicaciones por la influenza) de casos presuntos o confirmados sobre los signos y síntomas tempranos de influenza y aconsejarles visitar inmediatamente a un proveedor de asistencia médica para un exámen y la indicación de un tratamiento temprano en caso de que los signos o síntomas clínicos continúen. Se prefiere la detección y el tratamiento temprano de la enfermedad, si es indicado, a la quimioprofilaxis en personas vacunadas después de una supuesta exposición.
• La experiencia mundial hasta la fecha indica que es probable que los virus de la influenza H1N1 de 2009 sean los virus más comunes entre los que circularán durante la próxima temporada, en especial aquellos que enferman de influenza a los grupos más jóvenes. Además, se espera la circulación de los virus de la influenza de temporada durante el periodo 2009-10. Las temporadas de influenza son impredecibles y la duración e intensidad de la actividad del virus de la influenza de temporada versus la circulación del virus H1N1 de 2009 no se puede predecir con anticipación.
• Los virus H1N1 de 2009 que circulan actualmente son susceptibles al oseltamivir y zanamivir, pero son resistentes a la amantadine y rimantadine; sin embargo, los régimenes de tratamiento antiviral pueden ser modificados de acuerdo con la nueva información sobre la resistencia antiviral o vigilancia viral.
• En este documento se proporciona información sobre la dosificación y el cronograma de dosis del oseltamivir y zanamivir. Una autorización de uso de emergencia con fecha de abril de 2009 permitió el uso de emergencia de oseltamivir en niños menores de 1 año de edad (http://www.cdc.gov/h1n1flu/eua/), sujeto a los términos y condiciones de la EUA.

Objetivo

Brindar recomendaciones actualizadas sobre el uso de medicamentos antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza incluyendo la infección por la influenza H1N1 de 2009 y la influenza de temporada, y ayudar a los médicos clínicos a priorizar el uso de medicamentos antivirales para pacientes hospitalizados y para aquellos con alto riesgo de padecer complicaciones relacionadas con la influenza. La evaluación del proveedor de atención médica sobre la presentación clínica de un paciente, además de los factores de riesgo subyacentes, es siempre una parte esencial de las decisiones sobre la necesidad de una evaluación o tratamiento posterior.

Estas recomendaciones pueden adaptarse según la información epidemiológica local, los patrones de susceptibilidad antiviral y las consideraciones sobre el suministro de antivirales. Estas recomendaciones pueden revisarse posteriormente si se observan cambios en la presentación clínica o la susceptibilidad antiviral de la influenza H1N1 de 2009. Se puede encontrar más información sobre estas recomendaciones en Preguntas y respuestas: recomendaciones actualizadas para el uso de medicamentos antivirales para la influenza.

Antecedentes

A partir del 3 de octubre de 2009, el 99% de los virus de la influenza que circularon en los EE. UU. fueron de influenza H1N1 de 2009 (previamente llamada nueva influenza A (H1N1)). Entre las personas que contraen el virus H1N1 de 2009, ciertos grupos parecen correr un riesgo elevado de sufrir complicaciones y son quienes más pueden beneficiarse de un tratamiento temprano con medicamentos antivirales. Según los datos actuales disponibles, aproximadamente el 70% de las personas hospitalizadas por la influenza H1N1 de 2009 han presentado una condición de alto riesgo diagnosticada. Estos grupos son los mismos que aquellos que corren mayor riesgo de sufrir complicaciones por la influenza de temporada:

• Niños menores de 2 años de edad;
• Adultos de 65 años de edad o mayores
• Mujeres embarazadas y mujeres dentro de las 2 semanas de posparto (incluyendo la posterior pérdida del embarazo)
• Las personas que presentan las siguientes afecciones:
• Enfermedades pulmonares crónicas (inclusive asma), enfermedades cardiovasculares (excepto hipertensión), enfermedades renales, hepáticas, hematológicas (inclusive anemia falciforme), o trastornos metabólicos (inclusive diabetes mellitus);
• Trastornos que pueden comprometer la función respiratoria o el manejo de las secreciones respiratorias o que pueden aumentar el riesgo de aspiración (por ej.: disfunción cognitiva, lesiones de la médula espinal, trastornos compulsivos u otros trastornos neuromusculares)
• Inmunosupresión (incluyendo inmunosupresión causada por medicamentos o por VIH);

Las tasas de hospitalización por la influenza H1N1 de 2009 han variado según el grupo etario. El riesgo de hospitalizaciones por la influenza en niños menores de 2 años de edad es igual o mayor que el riesgo en otros grupos de alto riesgo. Durante el período abril-septiembre de 2009, las tasas de hospitalización por la influenza H1N1 de 2009 según el Sistema de vigilancia de hospitalizaciones por casos de influenza confirmados en laboratorio del Programa de infecciones emergentes, entre niños menores de 2 años de edad eran 2.3 veces más altas que las tasas en niños entre 2 y 4 años de edad. Las tasas de hospitalizaciones en niños de entre 2 y 4 años de edad son apenas más altas (20%) que en niños de entre 5 y 17 años de edad. Las tasas de hospitalizaciones en niños menores de 2 años de edad eran 4.5 veces más altas que en adultos, y las tasas de hospitalizaciones en niños de entre 2 y 4 años de edad y de entre 5 y 17 años de edad eran 2 y 1.6 veces más altas, respectivamente, en comparación con los adultos. Estudios pediátricos sobre la influenza de temporada han demostrado que el riesgo de hospitalizaciones es más alto en bebés, y el riesgo disminuye a medida que aumenta la edad. Dado el alto riesgo de hospitalizaciones, generalmente se recomienda que los niños menores de 2 años de edad realicen un tratamiento antiviral. Los niños de 2 años de edad y mayores y los adultos menores de 65 años de edad que no presentan afecciones de alto riesgo (ver arriba) y que no están gravemente enfermos no necesitan realizar un tratamiento antiviral. Los proveedores deben seguir los criterios clínicos para orientar sus decisiones de tratamiento. Los niños y los adultos de cualquier edad sospechados de tener influenza o que presentan síntomas de enfermedad en el tracto respiratorio o deterioro clínico deben recibir una terapia antiviral empírica inmediatamente además de cualquier otro tratamiento indicado (por ej.: antibióticos en caso de presunta coinfección bacteriana). Se puede encontrar información actualizada sobre las tasas de hospitalizaciones según el grupo etario en www.cdc.gov/flu/weekly.

Las personas de 65 años de edad o mayores tienen menos probabilidades de enfermarse de influenza H1N1 de 2009 que las personas más jóvenes. Sin embargo, cuando las personas de 65 años de edad o mayores contraen la influenza corren un alto riesgo de sufrir complicaciones graves por la enfermedad.

Estudios preliminares indican que las personas con obesidad mórbida (índice de masa corporal igual o mayor a 40) y probablemente las personas obesas (índice de masa corporal entre 30 y 39) pueden correr mayor riesgo de ser hospitalizadas o morir debido a la infección por influenza H1N1 de 2009. Se están realizando estudios adicionales para determinar el riesgo que corren las personas con obesidad mórbida y/o obesidad de sufrir estas complicaciones por la infección del virus H1N1 de 2009. Por lo general, los pacientes con obesidad mórbida, y quizás obesidad, presentan afecciones subyacentes que los ubican en situaciones de mayor riesgo de desarrollar complicaciones debido a la infección por influenza H1N1 de 2009, como por ejemplo diabetes, asma, enfermedades respiratorias crónicas o enfermedad del hígado. A los pacientes con obesidad u obesidad mórbida se les debe examinar detenidamente para detectar las condiciones médicas subyacentes que se sabe aumentan el riesgo de sufrir complicaciones de la influenza y deben recibir un tratamiento empírico si se indentifica la prescencia de tales condiciones o signos de infección en el tracto respiratorio.

Se está estudiando el contagio de la influenza H1N1 de 2009 como parte de una investigación epidemiológica, pero la información disponible indica que este virus pareciera que se contagia de formas similares a otros virus de la influenza. Todas las secreciones respiratorias y los fluidos corporales (inclusive la diarrea) de los casos de H1N1 de 2009 deben ser considerados potencialmente infecciosos.

Contacto cercano, para los fines de este documento, significa cuidar o vivir con una persona que es un caso confirmado, probable o posible de influenza, o bien haber estado en un entorno donde hubo una alta probabilidad de haber estado en contacto con gotas de la respiración y/o fluídos corporales de dicha persona. Ejemplos de contacto cercano incluyen compartir los utensilios para comer o beber, examen físico, o algún otro tipo de contacto entre personas con una alta probabilidad de estar expuestas a las gotas originadas por su respiración. El contacto cercano no incluye generalmente actividades como caminar junto a una persona infectada o sentarse en frente de un paciente sintomático en una sala de espera u oficina.

Consideraciones especiales para niños

No se debe administrar aspirina o productos que contengan aspirina (por ejemplo, subsalicilato de bismuto - Pepto Bismol) a cualquier caso presunto o confirmado de influenza en menores de 18 años de edad debido al riesgo de padecer síndrome de Reye. Se recomiendan otros medicamentos antipiréticos para aliviar la fiebre como el acetaminofeno o medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Los niños menores de 4 años no deben tomar medicamentos de venta libre para el resfrío sin una consulta previa con un proveedor de asistencia médica.

Tratamiento antiviral

Las recomendaciones para el uso de medicamentos antivirales puede cambiar a medida que haya información disponible sobre la eficacia de antivirales, el espectro clínico de la enfermedad, los eventos adversos del uso de antivirales o la resistencia de los virus que circulan. Al 3 de octubre de 2009, el 99% de los virus de influenza que circulaban correspondía al virus H1N1 de 2009 susceptible al oseltamivir y zanamivir. Por lo tanto, estas pautas de tratamiento se centran en el uso de medicamentos antivirales eficaces contra los virus H1N1 de 2009. Para el tratamiento antiviral de la infección por el virus H1N1 de 2009, se recomienda la administración de oseltamivir o zanamivir. (Tabla 1).

Los criterios clínicos son un factor importante en las decisiones de tratamiento. La mayoría de los pacientes que han tenido infección por el virus H1N1 de 2009 han padecido una enfermedad respiratoria espontánea similar a la influenza de temporada típica. Por lo general, la mayoría de las personas sanas que desarrollan infección presunta o confirmada por influenza H1N1 de 2009 o influenza de temporada y que presentan un cuadro febril sin complicaciones no necesitan realizar un tratamiento antiviral. Las personas que parecieran estar recuperándose de una influenza tampoco necesitan realizar un tratamiento antiviral. Sin embargo, algunos grupos parecen correr mayor riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza. Las autoridades de salud pública locales pueden brindar más pautas sobre la prioridad del tratamiento en grupos de alto riesgo de padecer complicaciones graves.

1. Se recomienda el tratamiento para todos los pacientes hospitalizados por contagio confirmado, probable o posible de la influenza H1N1 de 2009 o influenza de temporada.
2. Se debe considerar el tratamiento empiríco temprano en pacientes ambulatorios que corren un riesgo más alto de sufrir complicaciones por la influenza (ver arriba). Los criterios clínicos deben utilizarse para decidir si los pacientes ambulatorios con factores de riesgo de padecer complicaciones por la influenza necesitan realizar un tratamiento.
3. Se recomienda el tratamiento con oseltamivir o zanamivir en personas con infección presunta o confirmada por influenza que han presentado una enfermedad grave como signos o síntomas de infección en el tracto respiratorio o deterioro clínico. La evidencia de una enermedad grave debido a la presunta infección por influenza indica la necesidad de realizar un tratamiento inmediato, más allá de la condición de salud previa o edad. También se recuerda a los médicos clínicos que consideren la posibilidad de coinfecciones bacterianas que pueden ocurrir durante o con posterioridad a la influenza.
4. El tratamiento se debe iniciar empíricamente cuando se toma la decisión de tratar a pacientes que padecen enfermedades clínicamente compatibles con la influenza. No se debe esperar la confirmación por laboratorio de influenza para iniciar el tratamiento ya que los exámenes de laboratorio pueden demorar el tratamiento y un exámen para detectar rápidamente la influenza con resultado negativo no descarta la posibilidad de infección. (Vea "Evaluación de las pruebas de diagnóstico rápido de la influenza para la detección del nuevo virus de la influenza A (H1N1) --- Estados Unidos, 2009" para obtener más información sobre la sensibilidad de las pruebas rápidas).

Estas recomendaciones no deben utilizarse conjuntamente con los criterios clínicos para tomar las decisiones de tratamiento en pacientes que corren un riesgo más alto de sufrir complicaciones por la influenza y en pacientes que no están en mayor riesgo. Al evaluar niños previamente sanos con posible influenza, los médicos clínicos deben tener en cuenta que, al igual que en la influenza de temporada, el riesgo de desarrollar una enfermedad grave es probablemente más alto en bebés y niños pequeños. Una vez que el proveedor de atención médica decidió realizar un tratamiento antiviral, se debe comenzar con la administración de zanamivir u oseltamivir lo antes posible a partir del inicio de los síntomas.

Los beneficios del tratamiento antiviral observados en estudios de influenza de temporada sin complicaciones son mayores cuando el tratamiento se inicia dentro de las 48 horas a partir del comienzo de la enfermedad. Asimismo, se cree que comenzar el tratamiento lo antes posible a partir del inicio de los síntomas probablemente disminuye el riesgo de enfrentar resultados graves incluyendo una enfermedad grave o muerte. Sin embargo, algunos estudios en pacientes hospitalizados por influenza de temporada o H1N1 de 2009 tratados con oseltamivir demostraron eficacia clínica, incluyendo reducciones en la tasa de mortalidad o la duración de las hospitalizaciones incluso en pacientes que comenzaron con el tratamiento después de las 48 horas desde el inicio de la enfermedad. Se recomiendan cinco días de tratamiento. Los pacientes hospitalizados con infecciones graves (como aquellos con infección prolongada o que requieren admisión en unidades de cuidados intensivos) pueden necesitar tratamientos más prolongados. Las dosis de antivirales recomendadas para el tratamiento de la infección por el virus de la influenza H1N1 de 2009 en adultos o niños de 1 años de edad o mayores son las mismas que las recomendadas para la influenza de temporada (Tabla 1). Algunos especialistas han recomendado el uso de dosis más altas (dobles) de oseltamivir para tratar a algunos pacientes gravemente enfermos, a pesar de que no hay información publicada que demuestre la eficacia de dichas dosis. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) autorizó el uso de oseltamivir en niños menores de 1 años de edad bajo una autorización de uso de emergencia (EUA) en respuesta a la emergencia de salud pública actual que involucra el virus de la influenza H1N1 de 2009. El uso de oseltamivir está sujeto a los términos y condiciones de la EUA. En la guía de la EUA, la dosificación en niños menores de 1 años de edad se basa en el grupo etario. Sin embargo, algunos especialistas que actualmente están realizando estudios sobre el uso de oseltamivir en este grupo etario prefieren que las dosis se basen en el peso de estos niños, en especial para bebés prematuros o de peso más bajo que el normal. (Tabla 2) (Ver la autorización de uso de emergencia de Tamiflu (oseltamivir) ).

Las personas que corren mayor riesgo de sufrir complicaciones por la influenza o que ya han desarrollado una enfermedad grave deben ser tratadas cuanto antes desde el comienzo de los signos o síntomas. Para disminuir las demoras en el inicio del tratamiento, los proveedores de servicios médicos deben:

1. Proporcionar información a los pacientes que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza de los signos y síntomas de la influenza y la necesidad de realizar un tratamiento temprano después de la aparición de los síntomas cuando han contraido la enfermedad;
2. Asegurar el acceso rápido a consultas telefónicas y evaluaciones clínicas a estos pacientes así como a pacientes que padecen una enfermedad grave;
3. Considerar la posibilidad de realizar un tratamiento empírico de pacientes que padecen enfermedades compatibles con la influenza y que corren alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza basado en comunicaciones telefónicas si no se ha indicado la hospitalización y si esto disminuirá sustancialmente la demora antes de iniciar el tratamiento y se puedan programar las evaluaciones médicas adicionales en caso de que sean necesarias;
4. Solicitar a los pacientes con un riesgo más alto de sufrir complicaciones por la influenza que se comuniquen con su proveedor si los signos o síntomas de la influenza continúan, obtengan los medicamentos cuanto antes si han sido recetados por el proveedor y comiencen el tratamiento. Los proveedores deben tener en cuenta la confiabilidad del paciente, la habilidad para entender la información sobre los síntomas de la influenza y el acceso a una farmacia cuando buscan maneras para disminuir la demora en el tratamiento.
5. Asesorar a los pacientes sobre los beneficios y efectos adversos de los antivirales para la influenza, el potencial de la constante susceptibilidad a la infección por el virus de la influenza después de que se realizó el tratamiento (debido a la circulación de otros virus de la influenza o en caso de que otra causa haya provocado la enfermedad), y la necesidad de buscar nuevamente asistencia médica temprana si los síntomas se repiten.

En octubre de 2009, las vacunas contra la influenza H1N1 de 2009 en fórmulas inactivas y atenuada en virus vivos estuvieron disponibles en los Estados Unidos. Estas vacunas se preparan utilizando métodos similares a aquellos que se utilizan para las vacunas contra la influenza de temporada Aunque se espera que estas vacunas sean altamente efectivas, ninguna vacuna es 100% eficaz. Por lo tanto, haber recibido la vacuna contra la influenza H1N1 de 2009 o de temporada no descarta que se pueda padecer influenza. El tratamiento empírico temprano debe iniciarse en las personas vacunadas con influenza presunta si así se indica (por ej., personas que deben ser hospitalizadas, con enfermedad grave o con mayor riesgo de padecer complicaciones a causa de la influenza). No se espera que la vacunación contra la influenza H1N1 de 2009 proteja contra el contagio de los virus A o B de la influenza de temporada. De manera similar, no se espera que la vacuna contra la influenza de temporada proteja del contagio con el virus de influenza H1N1 de 2009.

Se debe informar a los pacientes que están bajo tratamiento que siguen siendo potenciales agentes de contagio. A pesar de estar realizando un tratamiento con agentes antivirales, incluyendo el tratamiento con inhibidores de neuraminidasa, los pacientes pueden seguir diseminando el virus de la influenza por un período de hasta cuatro o más días desde el comienzo de la terapia. Por lo tanto, los pacientes deben continuar con las prácticas correctas de higiene respiratoria y de manos durante toda la terapia para prevenir el contagio del virus a través del contacto directo. Información sobre la atención domiciliaria de personas enfermas para proveedores y pacientes está disponible en Cuidar a un enfermo en su casa y Instrucciones del médico para pacientes/padres.

Tratamiento de la influenza cuando circulan virus resistentes al oseltamivir

La resistencia al oseltamivir es común entre los virus de la influenza A (H1N1) de temporada. Por lo general, estos virus permanecen susceptibles al zanamivir, la rimantadine y la amantadine. Sin embargo, desde abril de 2009, muy pocos virus de la influenza de temporada H1N1 han circulado en los Estados Unidos. Por lo tanto, el tratamiento, si es indicado, con oseltamivir o zanamivir es adecuado. En caso de que los datos de vigilancia del virus indicaran que los virus H1N1 de temporada resistentes al oseltamivir se han vuelto más comunes o se relacionan con brotes identificados en las comunidades, se debería condiderar el uso de zanamivir o una combinación de oseltamivir y rimantadine o amantadine como tratamiento empírico en pacientes que pueden tener infección por el virus de la inluenza A (H1N1) de temporada resistente al oseltamivir. Los datos de la vigilancia nacional sobre los virus de la influenza que circulan en los Estados Unidos está disponible en www.cdc.gov/flu y son actualizados semanalmente. Los departamentos de salud estatales y locales también constituyen una fuente de información de vigilancia del virus en algunas áreas. La guía sobre las recomendaciones de tratamiento empírico cuando circulan múltiples cepas de influenza está disponible en http://www2a.cdc.gov/HAN/ArchiveSys/ViewMsgV.asp?AlertNum=00279.

Quimioprofilaxis antiviral

El período de contagio de las personas infectadas con el virus H1N1 de 2009 parece ser similar al observado en los estudios de la influenza de temporada. Las personas infectadas pueden diseminar el virus de la influenza y son potenciales agentes de contagio desde el día anterior a la aparición de los síntomas hasta 7 días después de que se enferman. Los niños, en especial los más pequeños, y las personas con sistemas inmunológicos comprometidos pueden diseminar el virus de la influenza durante períodos más extensos. Sin embargo, la cantidad de virus que se disemina se correlaciona con el grado de fiebre. En estos casos, el período de contagio comienza el día anterior hasta 24 horas después de la desaparición de la fiebre.

• La quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición con oseltamivir o zanamivir puede considerarse en los siguientes casos:
• Las personas que corren un riesgo más alto de sufrir complicaciones por la influenza y que tienen contacto directo con una persona con contagio confirmado, probable o posible del virus H1N1 de 2009 o la influenza de temporada durante el período de contagio de esa persona.
• El personal de asistencia médica, los trabajadores de salud pública, o el personal de emergencia que han estado en contacto directo sin protección con personas con contagio confirmado, probable o posible de la gripe H1N1 de 2009 o la gripe de temporada durante el periodo infeccioso de esa persona. Información sobre el equipo de protección personal apropiado está disponible en: Control de la infección para pacientes en un ámbito de atención médica y puede ser actualizada con frecuencia a medida que haya más información disponible sobre el contagio.
• No se deben utilizar agentes antivirales en la quimioprofilaxis después de la exposición en niños o adultos sanos basado en la potencial exposición en la comunidad, escuela, campamentos u otros entornos.
• Por lo general, no se recomienda la quimioprofilaxis si han pasado más de 48 horas desde el último contacto con una persona infectada.
• No se indica la quimioprofilaxis cuando el contacto se realizó antes o después, pero no durante, el período de contagio de la persona enferma, tal como se describe más arriba.

Se debe informar a los pacientes que administran la quimioprofilaxis después de la exposición que tal tratamiento disminuye pero no elimina el riesgo de padecer la influenza y que la protección finaliza cuando no se toman más los medicamentos. Se debe alentar a los pacientes sometidos a quimioprofilaxis a buscar evaluación médica tan pronto como desarrollen una enfermedad respiratoria febril que puede indicar la presencia de influenza. En el caso de la quimioprofilaxis de la infección por virus de influenza H1N1 de 2009, se recomienda la administración de oseltamivir o zanamivir. (Tabla 1). La duración de la quimioprofilaxis después de la exposición es de 10 días luego de la última exposición conocida a la influenza H1N1 de 2009.

El uso de oseltamivir fue autorizado por la EUA para la quimioprofilaxis en niños menores de 1 años de edad, sujeto a los términos y condiciones de la EUA. (Ver a continuación Tratamiento y quimioprofilaxis en niños menores de 1 año de edad) Las recomendaciones de dosificación según la edad están disponibles en las hojas de datosque se incluyen en la carta de autorización de la EUA; sin embargo, la dosificación según el peso es una alternativa que prefieren algunos especialistas que actualmente están realizando estudios sobre el uso de oseltamivir en este grupo etario.

El énfasis en la detección y el tratamiento temprano de la enfermedad como una alternativa a la quimioprofilaxis después de una posible exposición. Se puede asesorar a las personas que presentan factores de riesgo de sufrir complicaciones por la influenza y que son miembros del hogar o tienen contacto directo con casos presuntos o confirmados, y al personal de asistencia médica que tienen exposiciones en el lugar de trabajo sobre los signos y síntomas tempranos de influenza y aconsejarles visitar inmediatamente a un proveedor de asistencia médica para un exámen y la indicación de un tratamiento temprano en caso de que desarrollen signos o síntomas clínicos. Los proveedores de servicios médicos deben usar los criterios clínicos en relación a las situaciones en las que la detección y tratamiento temprano de la enfermedad pueden ser una alternativa adecuada a la quimioprofilaxis. Se prefiere la detección y el tratamiento temprano de la enfermedad, si es indicado, a la quimioprofilaxis en personas sanas vacunadas, incluyendo el personal de atención médica, después de una supuesta exposición.

Las personas en riesgo de exposición en su lugar de trabajo (por ejemplo: personal de asistencia médica, trabajadores de salud pública, o personal de emergencia que trabajan en comunidades en las que se registraron brotes de influenza) deberían seguir cuidadosamente las pautas relacionadas con el equipo de protección personal apropiado. Los esfuerzos para disminuir el riesgo de exposición o infección en el personal de atención médica deben incluir controles administrativos adecuados (por ejemplo: que el personal de asistencia médica permanezca en sus hogares, lejos del trabajo si están enfermos, y la identificación de pacientes con potenciales riesgos de infección), buenas prácticas al toser e higienizarse las manos, equipos de protección personal y vacunación cuando esté disponible.

Resistencia antiviral

Los virus de la influenza H1N1 de 2009 son susceptibles a los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir y el zanamivir, pero son resistentes a los medicamentos antivirales del grupo adamantane como la amantadine y la rimantadine. Este patrón de susceptibilidad es el mismo que el que se ha observado en los virus de la influenza de temporada A (H3N2) y B en los últimos años. La resistencia al oseltamivir parece ser poco común en este momento. Sin embargo, los virus H1N1 de 2009 resistentes al oseltamivir han sido identificados generalmente entre las personas que han desarrollado una enfermedad mientras administraban oseltamivir para la quimioprofilaxis o en pacientes inmunocomprometidos con influenza que están siendo tratados. Estos hallazgos resaltan la importancia del uso consciente y limitado de los medicamentos antivirales para la quimioprofilaxis y la necesidad de que las personas que toman medicamentos antivirales sigan las recomendaciones sobre la higiene respiratoria y de manos para prevenir la diseminación de los virus resistentes a los antivirales. Más información sobre la resistencia al oseltamivir de los virus H1N1 de 2009 está disponible en http://www.cdc.gov/h1n1flu/HAN/070909.htm. El monitoreo de la resistencia antiviral está en curso y los médicos clínicos y los departamentos de salud estatales deben seguir las pautas estatales y nacionales sobre la entrega y exámen de las muestras clínicas de personas con presunta infección por el virus H1N1 de 2009, en particular de aquellas personas que contrajeron la influenza mientras administraban la quimioprofilaxis o que han presentado un traslado del virus prolongado durante el tratamiento.

Uso de antivirales para controlar los brotes de influenza H1N1 de 2009

El uso de medicamentos antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza ha sido el pilar más importante para el control de los brotes de influenza de temporada en asilos de ancianos y otros centros de cuidados a largo plazo que albergan una gran cantidad de pacientes con alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza. (Ver MMWR: Prevención y control de la influenza: Recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP), 2008). En este momento, no se han reportado brotes de H1N1 de 2009 en dichos entornos. Puede que sea el resultado de algún nivel de inmunidad existente entre las personas de 65 años de edad y mayores y/o probablemente menor exposición al virus H1N1 de 2009 hasta el momento. Sin embargo, en caso de que se registren brotes de H1N1 de 2009, se recomienda que los pacientes enfermos sean tratados con oseltamivir o zanamivir y que la quimioprofilaxis ya sea con oseltamivir o zanamivir se comience cuanto antes para disminuir la diseminación del virus tal como se indica para los brotes de influenza de temporada en dichos entornos. Se pueden encontrar pautas adicionales sobre las medidas de control de la infección en centros de cuidados a largo plazo en: Uso de medicamentos antivirales para controlar los brotes de influenza en las instituciones.

Además de implementarse en los asilos de ancianos, la quimioprofilaxis antiviral también puede ser considerada para controlar los brotes de influenza en otros entornos cerrados o semicerrados (por ejemplo: instituciones correccionales u otros lugares en los que personas viven en estrecha proximidad) en donde se aloja una gran cantidad de personas con alto riesgo de padecer complicaciones por la influenza. Para obtener más información sobre los brotes de influenza en instalaciones ver:

1. Prevención y control de la influenza: Recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP), 2008
2. Influenza de temporada en adultos y niños - Diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y manejo institucional del brote: pautas de práctica médica de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas
3. Guía provisional para instituciones correccionales y de detención sobre el virus de la nueva influenza tipo A (H1N1)
4. Guía provisional sobre el nuevo virus de la influenza A (H1N1) para refugios para personas sin hogar y de emergencia

Los brotes en las escuelas, los campamentos, los lugares de trabajo y otros entornos de grupo no deben ser controlados mediante la administración de quimioprofilaxis a todas las personas potencialmente expuestas a los virus de la influenza. Se debe educar a las poblaciones sanas generalmente presentes en estos entornos sobre los signos y síntomas de la influenza, e instar a que consulten a sus proveedores de asistencia médica si desarrollan una enfermedad grave. La quimioprofilaxis después de la exposición puede ser considerada en las personas que presentan los criterios de exposición antes mencionados y que tienen una afección médica o que pertenecen a un grupo etario con mayores riesgos de sufrir complicaciones por la influenza. El énfasis en la evaluación y el tratamiento temprano, tal como se describe anteriormente, es una alternativa. Asimismo, se debe educar a las personas en estos entornos sobre las medidas de higiene y control de la infección que pueden disminuir el contagio de los virus de la influenza.

Tabla 1. Recomendaciones sobre la dosificación de los medicamentos antivirales para el tratamiento o quimioprofilaxis de la infecciñon por el virus H1N1 de 2009.
(Tabla extraída de la información del producto para Tamiflu® y Relenza®)

Medicamentos		Tratamiento (5 días)	Quimioprofilaxis (10 días)
Oseltamivir
Adultos
		Cápsula de 75 mg dos veces al día	Cápsula de 75 mg una vez al día
Niños ≥ de 12 meses
Peso corporal (kg.)	Peso corporal (lbs.)
≤15 kg	≤33lbs	30 mg dos veces por día	30 mg una vez por día
> de 15 kg a 23 kg	>de 33 lbs a 51 lbs	45 mg dos veces por día	45 mg una vez por día
>de 23 kg a 40 kg	>de 51 lbs a 88 lbs	60 mg dos veces por día	60 mg una vez por día
>40 kg	>88 lbs	75 mg dos veces por día	75 mg una vez por día
Zanamivir
Adultos
		10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) dos veces al día	10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) una vez al día
Niños (≥7 años de edad o mayores para tratamiento, ≥5 años de edad para quimioprofilaxis)
		10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) dos veces al día	10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) una vez al día

Los proveedores de servicios médicos y farmacéuticos deben tener en cuenta que en el empaque de suspensión oral del TAMIFLU® se incluye un dosificador oral con graduaciones de 30 mg, 45 mg, y 60 mg, en lugar de graduaciones en mililitros o cucharadas. Se han registrado casos en los que las unidades de medición en las instrucciones para la administración del medicamento (mililitros o cucharadas) no corresponden con las unidades del dispositivo de dosificación (mg), lo que hace confundir al paciente o cuidador y provoca errores en la dosificación. Al suministrar la suspensión oral del TAMIFLU® comercialmente disponible, los farmacéuticos deben asegurarse de que las unidades de medición en las instrucciones para la administración del medicamento coincidan con el dispositivo de dosificación. Si las instrucciones para la administración del medicamento especifican la dosificación en mililitros o cucharadas, el dispositivo que se incluye en el empaque del Tamiflu® debe retirarse y y reemplazarse por un dispositivo de medición adecuado, como una jeringa oral si la dosis indicada es en mililitros.

Tratamiento y quimioprofilaxis en niños menores de 1 año de edad

Los niños menores de 1 año de edad corren mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza y representan una tasa más alta de hospitalizaciones en comparación con los niños más grandes. El uso de oseltamivir no está aprobado en niños menores de 1 año. Sin embargo, la limitada información disponible sobre el tratamiento con oseltamivir en niños menores de 1 año establece que es muy raro que se produzcan eventos adversos graves. El uso de emergencia del oseltamivir está autorizado en niños menores de 1 año por una EUA publicada por la FDA, sujeto a los términos y condiciones de la EUA.

Debido a que los bebés están dentro del grupo en el que las tasas de morbilidad y mortalidad por influenza son altas, el tratamiento con oseltamivir podría beneficiar a los bebés con infecciones por el virus de la influenza H1N1 de 2009. (Tabla 2 y Autorización de uso de emergencia de Tamiflu (oseltamivir)).

Tabla 2. Recomendaciones sobre las dosis para el tratamiento o quimioprofilaxis antiviral con oseltamivir en niños menores de 1 año

Edad	Dosis de tratamiento recomendada para 5 días	Dosis profiláctica recomendada durante 10 días
Menores de 3 meses	12 mg dos veces por día	No se recomienda a menos que la situación sea crítica debido a la limitada información disponible sobre el uso en este grupo etario
3-5 meses	20 mg dos veces por día	20 mg una vez por día
6-11 meses	25 mg dos veces por día	25 mg una vez por día

Nota para los médicos prescriptores: cuando la suspención oral del Tamiflu® comercialmente disponible no está disponible, las cápsulas de oseltamivir de 75 mg pueden convertirse en una suspensión en la mayoría de las farmacias minoristas. Los proveedores de servicios médicos pueden sugerir esta alternativa de elaboración cuando recetan la suspensión oral Tamiflu®. La concentración de la suspensión oral Tamiflu® es de 12 mg/mL; la concentración de la suspensión elaborada es de 15 mg/mL. Aconsejamos a los médicos prescriptores que especifiquen la concentración del producto (por ej., suspención oral Tamiflu® de 12mg/mL) si recetan en mililitros o cucharadas o si recetan la dosis en miligramos (mg).

Nota para los farmacéuticos: al suministrar la suspensión oral del Tamiflu® para niños menores de 1 año, siempre se debe retirar el dosificador oral que se incluye en el empaque del producto ya que ofrece graduaciones únicamente en 30 mg, 45 mg, y 60 mg. Se debe proporcionar una jeringuilla oral con la que se pueda medir correctamente la dosis indicada en mililitros, y asesorar al cuidador sobre cómo administrar la dosis establecida con dicha jeringuilla. Para obtener información adicional, visite: http://www.cdc.gov/H1N1flu/pharmacist/pharmacist_info.htm y http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm183649.htm.  

Algunos expertos prefieren la dosificación según el peso corporal en niños menores de 1 año, en especial en bebés recién nacidos o prematuros teniendo en cuenta los datos preliminares del Grupo Colaborativo de Vigilancia Epidemiológica (CASG, por sus siglas en inglés) fundado por los Institutos Nacionales de la Salud. Cuando se utilizan dosis según el peso corporal para el tratamiento en niños menores de 1 año, los niños de 9 meses o mayores deben tomar una dosis de 3.5 mg/kg dos veces por día, y los niños menores de 9 meses deben tomar una dosis de 3.0 mg/kg dos veces por día. Cuando se utilizan dosis según el peso corporal para la quimioprofilaxis en bebés menores de 1 año, los bebés de 9 o mayores deben tomar una dosis de 3.5 mg/kg una vez al día, y los bebés menores de 9 meses deben tomar una dosis de 3.0 mg/kg una vez al día (fuente: D Kimberlin et al. Farmacocinética (PK) del oseltamivir (OST) y carboxilato de oseltamivir (CBX) en bebés: resultados provisionales de una prueba multicéntrica.

Resumen aceptado en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas, octubre de 2009). Los proveedores de servicios médicos deben tener en cuenta la falta de información sobre la seguridad y dosificación del uso de oseltamivir en criaturas gravemente enfermas con infección confirmada por el virus de la influenza H1N1 de 2009 o que han estado expuestas a un caso confirmado de influenza H1N1 de 2009. Asimismo, deben monitorear a los bebés en caso de eventos adversos cuando se administra oseltamivir Puede encontrar más información sobre el oseltamivir para este grupo etario en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM153547.pdf

Embarazadas

Se sabe que las mujeres embarazadas corren mayores riesgos de sufrir complicaciones por la infección de los virus de la influenza de temporada, y en las últimas pandemias se registraron enfermedades graves entre los miembros de este grupo. Asimismo, se han registrado hospitalizaciones y muertes en mujeres embarazadas que tenían infección por el virus de la influenza H1N1 de 2009, y un estudio calculó que el riesgo de hospitalizaciones por la influenza H1N1 de 2009 era cuatro veces mayor en mujeres embarazadas que en la población en general. Si bien el oseltamivir y el zanamivir son medicamentos "categoría C de embarazo", lo que indica que no se han realizado estudios clínicos para evaluar la seguridad de estos medicamentos en mujeres embarazadas, la información sobre los riesgos y los beneficios disponible indica que las mujeres embarazadas con infección presunta o confirmada por influenza deben recibir terapia antiviral inmediatamente. El embarazo no debe ser considerado como una contraindicación para el uso de oseltamivir o zanamivir. Se prefiere el uso de oseltamivir para el tratamiento en mujeres embarazadas debido a su actividad sistémica. No está muy claro cuál es el mejor medicamento para la quimioprofilaxis. Se puede preferir el uso de zanamivir debido a la absorción sistémica limitada; sin embargo, se deben tener en cuenta las complicaciones respiratorias que pueden estar relacionadas con el uso de zanamivir dada la administración por inhalación, en especial en mujeres que corren riesgo de padecer afecciones respiratorias.

Los informes de anécdotas sugieren que las mujeres en el posparto, similar a las mujeres embarazadas, pueden correr mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves y muerte por la influenza H1N1 de 2009. Estos informes concuerdan en que el posparto es un período de transición a la función inmune, cardiaca y respiratoria normal. Se cree que es una transición rápida, pero es poco probable de que ocurra inmediatamente después de dar a luz. Teniendo en cuenta estos informes, se debe considerar que las mujeres corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza hasta 2 semanas después del parto (incluyendo la pérdida del embarazo). Se indica el tratamiento antiviral empírico inmediato en mujeres con influenza H1N1 de 2009 presunta o confirmada hasta 2 semanas después del parto (incluyendo la pérdida del embarazo).

Eventos adversos y cotraindicaciones

Por lo general, la tolerancia al oseltamivir y zanamivir es muy buena. Se reportaron náuseas y vómitos más frecuentemente en adultos que administraban oseltamivir para el tratamiento (aproximadamente el 10% informó náuseas sin vómitos y aproximadamente el 9% informó vómitos) que en personas que administraban placebo (aproximadamente el 6% informó náuseas sin vómitos y aproximadamente el 3% informó vómitos). En los niños tratados con oseltamivir, el 14% tuvo vómitos, en comparación con el 8.5% de pacientes al que se administró placebo. La suspensión de oseltamivir se formula con sorbitol, que puede asociarse con diarrea y dolor abdominal en pacientes que no toleran la fructosa.

El zanamivir, un medicamento de inhalación, puede provocar broncoespasmos y no se recomienda para el tratamiento de pacientes enfermedades pulmonares subyacentes. El zanamivir debe administrarse únicamente tal como se indica en la información de la receta utilizando el dispositivo Diskhaler que se proporciona con el producto. La fórmula comercial de zanamivir (polvo para inhalación Relenza®) es una mezcla de sustancia activa denominada zanamivir y un portador de lactosa. Esta fórmula no está diseñada ni destinada para su uso en ningún nebulizador ni respirador mecánico, ya que existe riesgo de que el azúcar de la lactosa los obstruya, dificultando el funcionamiento adecuado de los respiradores mecánicos. Si bien existen informes, tanto publicados como no publicados, acerca de la utilización de zanamivir a través de un nebulizador y su máscara en ensayos clínicos, la fórmula comercial disponible actualmente no está diseñada ni destinada para administrarse con nebulizaciones. Se han reportado reacciones alérgicas (erupciones, inflamación del rostro o la lengua, anafilaxis) en ensayos clínicos, tanto con oseltamivir como con zanamivir. Se han reportado unos pocos casos de eventos neuropsiquiátricos transitorios (autoflagelación o delirios) en personas que tomaron oseltamivir y zanamivir, durante los controles posteriores al inicio de su comecialización. La mayoría de los informes surgieron de niños y adolescentes que vivían en Japón. Debido a que la propia influenza puede estar asociada a una variedad de síntomas neurológicos y de comportamiento, incluyendo convulsiones, delirio y alucinaciones, no queda claro si los inhibidores de la neuraminidasa son directamente responsables por estos efectos neuropsiquiátricos. Hasta la fecha, los análisis retrospectivos conducidos por Roche, el fabricante del oseltamivir, no han hallado evidencia de un riesgo mayor de eventos neuropsiquiátricos después del uso del oseltamivir. Hasta que existan más datos disponibles, la FDA aconseja que se controle a las personas que reciban inhibidores de la neuraminidasa en busca de comportamientos anormales. Los profesionales de atención médica deberían informar cualquier evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) después del uso de medicación antiviral a MedWatch, el programa de denuncias de eventos adversos de medicaciones de la FDA. (http://www.fda.gov/medwatch/report/hcp.htm)

Para obtener más información sobre la influenza y los medicamentos antivirales, incluyendo las contraindicaciones y los efectos adversos, consulte las siguientes fuentes:

• Agentes antivirales para la influenza de temporada: efectos secundarios y reacciones adversas .
• Harper SA, Bradley JS, Englund JA, et al. Pautas de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas. Influenza de temporada en adultos y niños - Diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y manejo institucional del brote: pautas de práctica médica de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas
• Jain, S et al. Pacientes con influenza H1N1 de 2009 hospitalizados en los Estados Unidos, abril-junio de 2009. N Engl J Med 2009;361. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0906695.pdf
• Jamieson DJ, et al. Infección por el virus de la influenza H1N1 2009 durante el embarazo en Estados Unidos. Lancet 2009;374:451-8.
• CDC. Pacientes en cuidados intensivos con el virus de la nueva influenza A (H1N1) --- Michigan, junio de 2009. 2009:58:749-52. Disponible en: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5827a4.htm
• Rasmussen SA. Influenza pandémica y mujeres embarazadas: resumen de una reunión entre expertos. Am J Public Health 2009; 99 (S2): S248-S254.

Se deben reportar los eventos adversos de los medicamentos antivirales para la influenza a través del sitio Web del programa Medwatch de la FDA en EE.UU..

• Los enlaces a los sitios Web de organizaciones que no pertenecen al gobierno federal se brindan sólo como un servicio a nuestros usuarios. Estos enlaces no constituyen un aval a estas organizaciones o a sus programas por parte de los CDC o el gobierno federal, y no debería hacerse inferencia alguna al respecto. Los CDC no son responsables del contenido que se encuentra en los enlaces de los sitios Web de cada una de las organizaciones.