Recomendaciones provisionales actualizadas: Consideraciones especiales para profesionales clínicos acerca de la influenza H1N1 2009 en pacientes gravemente inmunosuprimidos

16 de diciembre de 2009, 11:30 a.m., hora del este

Epidemiología

La inmunosupresión puede ser el resultado de diferentes afecciones clínicas y la gravedad de la inmunosupresión puede variar según la gravedad de dicha afección. La inmunosupresión también puede estar provocada por tratamientos inmunosupresores, cuya extensión puede depender de factores como el dosaje o las combinaciones sinérgicas de los medicamentos. Algunas afecciones y tratamientos más comunes asociados con la inmunodeficiencia se detallan en los cuadros más abajo. Estas recomendaciones provisionales se refieren a pacientes gravemente inmunosuprimidos como resultado de estar bajo tratamiento por enfermedades malignas o relacionado con trasplantes de órganos o de células progenitoras hematopoyéticas, o también como resultado de afecciones autoinmunes y sus tratamientos. Dichos pacientes pueden tener más riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza, como una enfermedad más grave y la hospitalización. Estas recomendaciones pueden ser actualizadas cuando haya más información disponible. Además de esta guía, hay documentos disponibles para cuidadores de adultos y adolescentes que son pacientes con VIH como también pacientes con enfermedades reumatológicas.

Los pacientes con inmunosupresión grave debido a las siguientes afecciones o tratamientos pueden tener más riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza.

Algunas afecciones y tratamientos que suprimen el sistema inmunológico*

• Ser receptor de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y utilizar medicamentos antirrechazo
• Ser receptor de un trasplante de órgano sólido y utilizar medicamentos antirrechazo
• Trastorno de inmunodeficiencia congénita
• Quimioterapia por cáncer
• Enfermedades autoinmunes y sus tratamientos
• Uso crónico de corticosteroides

* El VIH y las enfermedades reumatológicas están incluidas en otra guía

Los pacientes con enfermedades que causan cierto grado de inmunosupresión, como por ejemplo la asplenia, no necesariamente tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza, pero pueden correr mayor riesgo de contraer infecciones invasivas secundarias con bacterias encapsuladas (por ejemplo, la enfermedad neumocócica).

NO es probable que los pacientes con tratamientos cortos que debilitan el sistema inmunológico por afecciones comunes y leves (por ejemplo, el uso de corticosteroides para una reacción alérgica a la hiedra venenosa) corran mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza a menos que tengan otra condición de alto riesgo para desarrollar complicaciones por la influenza como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, enfermedad cardíaca, embarazo, cáncer, etc.

Problemas clínicos

Aunque algunos pacientes gravemente inmunosuprimidos pueden desarrollar los signos y síntomas típicos de la influenza, puede suceder que no presenten fiebre¹Por lo tanto, los médicos clínicos deben suponer casos de influenza en cualquier paciente gravemente inmunosuprimido que presente síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre, iniciar el tratamiento antiviral empírico tan pronto como sea posible y enviar las muestras respiratorias para realizar la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (rRT-PCR) en tiempo real (ver las secciones Prueba de diagnóstico de la influenza y Tratamiento antiviral más adelante). Debe implementarse el control de infecciones adecuado, incluido el aislamiento, para cualquier paciente con diagnóstico presunto tan pronto como sea posible, incluso antes de que estén disponibles los resultados de las pruebas.

Aunque el tipo y la gravedad de la disfunción inmunológica que se relaciona con un riesgo mayor de desarrollar complicaciones asociadas a la influenza no están bien definidos, los pacientes trasplantados, con depleción linfocitaria significativa (es decir, linfopenia debido a la inmunosupresión por un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas) o una disfunción linfocitaria han sufrido complicaciones graves a causa de la infección por virus de la influenza, han presentado un traslado del virus prolongado y han desarrollado resistencia a los medicamentos antivirales². Se han informado casos esporádicos de infección por el virus de la influenza H1N1 2009 resistente al oseltamivir; algunos de los cuales se dieron en pacientes gravemente inmunosuprimidos cuyas resistencias surgían durante el tratamiento de la enfermedad sintomática y quienes presentaban un período prolongado de infección por el virus³. En consecuencia, algunos expertos han recomendado que los pacientes inmunosuprimidos con el virus de la influenza H1N1 2009 deben adherir estrictamente a equipos de protección recomendados y aplicar las medidas de control de la infección hasta que no desaparezcan los síntomas y haya pruebas respiratorias en serie que den resultados negativos para el ARN viral de la gripe H1N1 2009 en rRT-PCR ^{4, 5}.

Prevención y vacunación contra la influenza

Si bien la vacunación contra la influenza es la mejor manera de prevenirla, tal vacunación puede ser muy poco inmunogénica en pacientes gravemente inmunosuprimidos⁶. Por lo tanto, la quimioprofilaxis antiviral de la influenza puede considerarse para los pacientes gravemente inmunosuprimidos⁷. Se recomienda que las personas inmunosuprimidas mayores de 6 meses reciban tanto la vacuna inactiva contra la influenza de temporada como la vacuna inactiva monovalente contra la influenza H1N1 2009. Se recomienda también que las personas mayores de 6 meses que están en contacto en el hogar con personas inmunosuprimidas reciban la vacuna inactiva anual contra la influenza de temporada. Puede encontrar más detalles relacionados con las razones para la vacunación de estos grupos de personas en Recomendaciones de vacunación para la gripe H1N1 2009.

Pruebas de diagnóstico de la influenza

Cualquier paciente gravemente inmunosuprimido que esté enfermo con un presunto caso de influenza debe comenzar con el tratamiento antiviral empírico tan pronto como sea posible, sin esperar que se realicen las pruebas de influenza o que arriben los resultados. Debe considerarse la prueba que confirma el diagnóstico de la influenza H1N1 2009 por rRT-PCR para los pacientes gravemente inmunosuprimidos con influenza presunta porque los resultados darán información para la toma de decisiones con respecto de la atención clínica y el control de la infección. Algunos expertos recomiendan realizar pruebas adicionales de muestras respiratorias de pacientes gravemente inmunosuprimidos, por rRT-PCR, para determinar la diseminación prolongada del virus. Se encuentran disponibles las Pautas para las pruebas de influenza en donantes de órganos sólidos o de células progenitoras hematopoyéticas, con influenza presunta^{8, 9}. Están disponibles las recomendaciones sobre el uso de las pruebas de diagnóstico de la influenza para la temporada de influenza 2009-2010.

Tratamiento antiviral

La terapia antiviral con un inhibidor de la neuromidasa (oseltamivir, zanamivir) debe comenzar tan pronto como sea posible para los pacientes gravemente inmunosuprimidos, con influenza presunta. Aunque se ha comprobado en pruebas clínicas aleatorias la eficacia del tratamiento antiviral temprano ((<48 horas desde la aparición de la enfermedad) en personas anteriormente sanas, con influenza sin complicaciones, algunos estudios de observación indican que el inicio del tratamiento con oseltamivir después de las 48 horas de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados, con influenza de temporada o gripe H1N1 2009 está asociado con el beneficio de supervivencia en comparación a la ausencia de tratamiento^{10, 11, 12, 13}. Si bien no hay disponibles datos potenciales para el tratamiento con el inhibidor de la neuromidasa de pacientes inmunosuprimidos, con influenza, debe considerarse el inicio de la terapia después de las 48 horas posteriores a la aparición de los síntomas.

Los médicos clínicos deben tener en cuenta que las personas gravemente inmunosuprimidas, con influenza, pueden experimentar una replicación prolongada del virus de la influenza. Los pacientes con linfopenia significativa generalmente diseminarán los virus por más de 5 días, incluso con el tratamiento antiviral². En consecuencia, algunos expertos han recomendado que se considere un tratamiento más prolongado con el inhibidor de la neuromidasa (por ejemplo, 10 días en comparación con el estándar de 5 días). Deben mantenerse las precauciones para el control de la infección mientras tales pacientes presenten evidencia de la propagación prolongada del virus de la influenza, según lo detectado por el rRT-PCR o si continúan los síntomas, lo que suceda por más tiempo. Se han informado casos esporádicos de virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir en pacientes gravemente inmunosuprimidos que fueron tratados con oseltamivir. Esta resistencia al oseltamivir está asociada a una mutación H275Y en la neuraminidasa viral. Los pacientes con virus de influenza H1N1 2009 resistente al oseltamivir, supuesta o confirmada, que requieren tratamiento antiviral deben recibir zanamivir. Si el zanamivir de inhalación oral está contraindicado o no es tolerado, el zanamivir intravenoso está disponible para ser utilizado de manera restringida mediante una solicitud de emergencia de nuevo medicamento experimental (IND) a la FDA. Los pacientes con resistencia al oseltamivir documentada o altamente presunta no deben ser tratados con peramivir debido a que las muestras clínicas que expresan substitución del H275Y asociada a la resistencia del oseltamivir con neuromidasa han demostrado susceptibilidad in vitro reducida al peramivir, aunque la importancia clínica de esta todavía se desconoce. También es posible el desarrollo de la resistencia a otros medicamentos antivirales durante el tratamiento. Tal resistencia a los antivirales estaría relacionada con diferentes mutaciones y puede ser detectada únicamente por ensayos de detección con resultados firmes que no son específicos para la mutación H275Y. Los médicos clínicos que atienden pacientes con influenza H1N1 2009 hospitalizados que no han mejorado clínicamente y que presenten una propagación viral persistente, comprobada por laboratorio, quizás deban contactarse con especialistas de enfermedades infecciosas, los departamentos de salud de sus estados o los CDC por cualquier consulta sobre la resistencia antiviral, las pruebas adicionales y el tratamiento antiviral.

Aún no se ha definido la terapia óptima para los pacientes gravemente inmunosuprimidos, con virus de influenza H1N1 2009 resistente al oseltamivir. Algunos pacientes gravemente inmunosuprimidos, con influenza H1N1 2009 han sido tratados con una terapia de combinación de zanamivir intravenoso y ribavirin en aerosol^{3, 14} o una monoterapia de zanamivir intravenoso¹⁵. Los médicos clínicos deben tener en cuenta que el zanamivir inhalado por vía oral quizás no sea tolerado por pacientes con enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores. Los médicos clínicos deben tener en cuenta que los medicamentos antivirales intravenosos están disponibles, peramivir intravenoso¹⁶ mediante una autorización de uso de emergencia; y zanamivir intravenoso¹⁵ a través de la solicitud de nuevos medicamentos para emergencias en etapas de investigación) para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos de influenza H1N1 de 2009 o para pacientes hospitalizados que no toleran el zanamivir o el oseltamivir inhalado por vía oral, cuando se indica el tratamiento. Los pacientes inmunosuprimidos enfermos graves son particularmente susceptibles a las infecciones bacterianas y micóticas secundarias que pueden causar neumonía y diseminar la infección, incluida la septicemia; y deben ser tratados empíricamente con antibióticos teniendo en cuenta los criterios clínicos.

Referencias

1. Peck AJ, Englund JA, Kuypers J et al. Respiratory virus infection among hematopoietic cell transplant recipients: evidence for asymptomatic parainfluenza virus infection. Blood. 1 de sept. de 2007 ;110(5):1681-8.
2. Khanna N, Steffen I, Studt JD et al. Outcome of influenza infections in outpatients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. Abril de 2009;11(2):100-5.
3. CDC. Nueva influenza A resistente al oseltamivir Infección por el virus (H1N1) en dos pacientes inmunosuprimidos --- Seattle, Washington, 2009 MMWR, 2009. 58(32);893-896.
4. Gooskens J et al. Prolonged Influenza Virus Infection during Lymphocytopenia and Frequent Detection of Drug-Resistant Viruses. The Journal of Infectious Diseases 2009; 199:1435- 41
5. Lee N, Chan PK, et al. Viral Loads and Duration of Viral Shedding in Adult Patients Hospitalized with Influenza. J Infect Dis. 2009; 200:492-500.
6. Hodges GR, Davis JW, Lewis HD, et al. Response to influenza A vaccine among high-risk patients. South Med J 1979;72:29-32.
7. Pautas de la ASBMT
8. Danziger-Isakov LA, Husain S, Mooney ML, Hannan MM; para el Consejo de Enfermedades Infecciosas ISHLT. The Novel 2009 H1N1 Influenza Virus Pandemic: Unique Considerations for Programs in Cardiothoracic Transplantation. J Heart Lung Transplant. 21 de oct. de 2009. [publicación electrónica previa a la edición impresa]
9. Kumar D, Morris MI, Kotton CN et al. Guidance on Novel Influenza A/H1N1 in Solid Organ Transplant Recipients. American Journal of Transplantation 2009; 9: 1-8.
10. Lee N, Cockram CS, Chan PK, Hui DS, Choi KW, Sung JJ. Antiviral treatment for patients hospitalized with severe influenza infection may affect clinical outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:1323-1324.
11. Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, et al. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One 2009;4(6):e6051.
12. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, abril-junio 2009. N Engl J Med 2009;361:1935-1944.
13. Domínguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA 2009;302:1880-1887.
14. Chan-Tack KM, Murray JS, Birnkrant DB. Use of ribavirin to treat influenza. N Engl J Med. 2 de oct. de 2009;361(17):1713-4.
15. Kidd IM, Down J, Nastouli E, Shulman R, Grant PR, Howell DC, Singer M. H1N1 pneumonitis treated with intravenous zanamivir. Lancet. 19 de sept. de 2009;374(9694):1036.
16. Birnkrant D, Cox E. The Emergency Use Authorization of Peramivir for Treatment of 2009 H1N1 Influenza. N Engl J Med. 3 de nov. de 2009. [publicación electrónica previa a la edición impresa]