Opciones de tratamiento antiviral, incluyendo peramivir intravenoso, para el tratamiento de la influenza en pacientes hospitalizados durante la temporada 2009-2010

26 de octubre de 2009, 5:00 p.m., hora del este

Resumen

• Se debe administrar un tratamiento antiviral empírico con oseltamivir oral o zanamivir de inhalación oral lo antes posible a todas las personas con influenza presunta o confirmada que requieran hospitalización. No se debe demorar el inicio del tratamiento antiviral en espera de que un laboratorio confirme el caso de influenza.
• La FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia (EUA) para permitir el uso de peramivir intravenoso en los tratamientos de ciertos pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con diagnóstico presunto o confirmado por pruebas de laboratorio, de una infección por virus H1N1 2009 o bien de una infección causada por un subtipo aún no determinado del virus H1N1 2009 causante de la influenza A, en base a la epidemiología de la comunidad.
• El Peramivir puede resultar adecuado para ciertos pacientes hospitalizados y enfermos de gravedad con diagnóstico presunto o confirmado de influenza H1N1 2009, como los pacientes que no responden a una terapia con antivirales administrados por vía oral o de inhalación y los pacientes imposibilitados de recibir el medicamento por vía oral o de inhalación (es decir, pacientes que no pueden o tienen menos probabilidades de absorber el Oseltamivir debido a una obstrucción intestinal (íleo) o una succión por sonda nasogástrica).
• Los profesionales clínicos que consideren utilizar el peramivir según lo autoriza la EUA deben leer y comprender el contenido de la autorización de uso de emergencia de Peramivir IV, emitida por la FDA: Hoja de datos para proveedores de servicios médicos que deben considerar antes de iniciar el proceso de solicitud. Asimismo, deben aceptar y cumplir los términos y condiciones relacionados con el uso de Peramivir según la autorización de uso de emergencia (EUA) emitida por la FDA.
• Los siguientes materiales también están disponibles para los profesionales clínicos que consideren el uso del tratamiento con peramivir en pacientes elegibles bajo su atención: Preguntas y respuestas sobre Peramivir IV para proveedores de servicios de salud y preguntas y respuestas de FDA para proveedores de servicios de salud: Recomendaciones sobre dosis y administración del Peramivir IV para pacientes con deterioro de la función renal.
• Para solicitar Peramivir IV (ÚNICAMENTE profesionales clínicos matriculados con privilegio para recetar), HAGA CLIC AQUÍ. Para realizar cualquier consulta, llame al 1-800-CDC-INFO (1-800-232-4636).

Objetivo

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado el uso de peramivir según una Autorización de uso de emergencia (EUA). El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa (NAI) que se administra por vía intravenosa para tratar a ciertos pacientes con infección presunta o confirmada del virus de la influenza H1N1 2009. La hoja de datos sobre peramivir para proveedores de servicios médicos analiza los datos limitados que existen sobre la seguridad y eficacia del peramivir. Este documento brinda recomendaciones adicionales sobre el uso de agentes antivirales, incluyendo el peramivir, para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza a fin de ofrecer un contexto para el uso de peramivir. Estas recomendaciones pueden revisarse posteriormente si se observan cambios en la presentación clínica o la susceptibilidad antiviral del virus de la influenza H1N1 2009.

Pacientes hospitalizados con el virus de la influenza H1N1 2009

Desde el momento en que apareció el virus de la influenza H1N1 2009, se ha informado sobre un amplio espectro de complicaciones clínicas en pacientes con el virus de la influenza H1N1 2009 que han requerido hospitalización. A diferencia de la influenza de temporada, la mayoría de los pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009 han sido niños y adultos no ancianos. Una gran proporción de pacientes hospitalizados padecían condiciones que suponían un alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza, incluyendo el embarazo. En todo el mundo, aproximadamente el 6-25% de los pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009 han requerido hospitalización en una unidad de cuidados intensivos (ICU)^1-3. En general, se han descrito 3 categorías de pacientes en la unidad de cuidados intensivos (ICU): 1) neumonía viral primaria con anomalías graves en el intercambio de gases; 2) concomitante bacteriana invasiva (Staphylococcus aureus – incluyendo staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae, y el estreptococo del grupo A) que causa neumonía o septicemia, y 3) disfunción de un órgano que se agrava en pacientes con una disminuída reserva cardiopulmonar debido a condiciones concomitantes subyacentes. Se han producido complicaciones graves en personas con condiciones médicas subyacentes, como embarazo, y en personas anteriormente saludables.

Tratamiento antiviral para pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009

Datos recientemente publicados sugieren que el tratamiento temprano con un inhibidor de la neuraminidasa estuvo relacionado con la supervivencia de pacientes hospitalizados¹ en los EE. UU., y el tratamiento con un inhibidor de la neuraminidasa se relacionó con la supervivencia en comparación con la ausencia de tratamiento en pacientes mexicanos gravemente enfermos ² por el virus de la influenza H1N1 de 2009.

Inhibidores de la neuraminidasa (NAI): Actualmente, los CDC recomiendan dos medicamentos antivirales NAI aprobados por la FDA, el oseltamivir y el zanamivir, para el tratamiento de pacientes hospitalizados con el virus de la influenza H1N1 20094. Si bien cuentan con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la influenza sin complicaciones en entornos ambulatorios, tanto el oseltamivir como el zanamivir están aprobados por una autorización de uso de emergencia (EUA) para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009 presunta o confirmada. Actualmente, no existen productos antivirales IV aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza. El peramivir es el primer medicamento antiviral IV que está disponible mediante una EUA. El zanamivir IV está disponible para ser utilizado de manera restringida a través de los fabricantes mediante una solicitud de nuevo medicamento experimental (IND, por sus siglas en inglés) de emergencia a la FDA. Los médicos interesados en inscribir pacientes en ensayos clínicos de agentes antivirales IV para la influenza deben comunicarse con los investigadores de los ensayos clínicos correspondientes.

El oseltamivir es un NAI oral para el tratamiento de la influenza. El tratamiento temprano con oseltamivir se ha relacionado con la supervivencia de pacientes hospitalizados¹ y gravemente enfermos² por el virus de la influenza H1N1 de 2009. Aunque se han registrado casos esporádicos y poco frecuentes de influenza H1N1 2009 con resistencia al oseltamivir⁵, no existe evidencia de contagio constante a nivel comunitario del virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir en todo el mundo.

El zanamivir es un NAI de inhalación oral y hasta la fecha no se han registrado casos de infección por el virus de la influenza H1N1 2009 resistente al zanamivir. El zanamivir para inhalar está contraindicado en personas con enfermedad pulmonar crónica, y no está aprobado para el tratamiento de la influenza en personas de <7 años. La formulación comercial de zanamivir (polvo para inhalación Relenza® que se administra con un Diskhaler) es una mezcla de sustancia activa denominada zanamivir y un portador de lactosa. Esta fórmula no está diseñada ni destinada para su uso en ningún nebulizador ni respirador mecánico, ya que existe riesgo de que el azúcar de la lactosa los obstruya, dificultando el funcionamiento adecuado de los respiradores mecánicos. ("Polvo para inhalación Relenza (zanamivir)"). No existen datos controlados en cuanto a la eficacia y tolerancia del zanamivir para inhalación administrado con el dispositivo comercial Diskhaler en pacientes hospitalizados.

Peramivir: El peramivir es un NAI en estudio disponible en una fórmula IV, cuya eficacia y seguridad aún no han sido establecidas. La FDA ha emitido una EUA para aprobar el uso del peramivir a fin de tratar a ciertos pacientes adultos y pediátricos con influenza H1N1 2009 presunta o confirmada por laboratorio. Los profesionales clínicos que consideren la idea de utilizar el peramivir según lo autoriza la EUA deben leer y comprender el contenido de EUA de peramivir: hoja de datos para proveedores de servicios médicos emitida por la FDA y los términos y condiciones de esta EUA antes de iniciar el proceso de solicitud de este producto. Esta hoja de datos también incluye datos sobre seguridad y eficacia. La información sobre dosis del peramivir, incluida la dosis recomendada para la insuficiencia renal, está disponible además en la Hoja de datos para proveedores de servicios médicos.

Específicamente, el peramivir está aprobado para los siguientes pacientes internados en un hospital:

• Pacientes adultos para quienes la terapia con un agente IV es clínicamente apropiada, en base a uno o más de los siguientes motivos:
  • el paciente no responde a una terapia antiviral oral o de inhalación, o
  • la administración del medicamento por una vía diferente a la IV (por ej.: oseltamivir enteral o zanamivir para inhalación) no se cree confiable o no es factible, o
  • el profesional clínico estima que la terapia IV es apropiada debido a otras circunstancias.
• Pacientes pediátricos para quienes un agente IV es clínicamente apropiado porque:
  • el paciente no responde a una terapia antiviral oral o de inhalación, o
  • la administración del medicamento por una vía diferente a la IV (por ej.: oseltamivir enteral o zanamivir para inhalación) no se cree confiable o no es factible

En la actualidad, no existen datos disponibles de ensayos clínicos que guíen el uso de medicamentos antivirales, incluyendo el peramivir, para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos de influenza presunta o confirmada. Un estudio que compara un tratamiento de cinco días con peramivir IV al tratamiento con oseltamivir oral en adultos hospitalizados enfermos que no revisten gravedad, no registró diferencias importantes en cuanto a la recuperación⁶. El tratamiento temprano con una única dosis IV de peramivir resultó comparable a 5 días de tratamiento con oseltamivir oral en pacientes ambulatorios adultos que padecían influenza de temporada sin complicaciones⁷. El criterio clínico es un factor importante a la hora de determinar qué pacientes hospitalizados o enfermos de gravedad se verían beneficiados con el peramivir IV. Si se indica el tratamiento con peramivir, los pacientes hospitalizados deben continuar recibiendo terapia con un NAI disponible (oseltamivir o zanamivir) hasta después de que se haya administrado la primera dosis de peramivir. No se recomienda una terapia combinada con oseltamivir o zanamivir y peramivir por sus mecanismos de acción coincidentes. La decisión de administrar un tratamiento con peramivir durante más de 5 días debe tomarse en base al criterio clínico y los datos virológicos (rRT-PCR o cultivo viral), en caso de estar disponibles. Para solicitar peramivir IV (ÚNICAMENTE médicos clínicos matriculados con privilegios para recetar), llame al 1-800-CDC-INFO (1-800-232-4636).

Consideraciones para el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados

Terapia empírica: la terapia antiviral debe comenzarse de manera empírica tan pronto como sea posible con un NAI en cualquier paciente hospitalizado con influenza presunta, incluso si no se ha confirmado la infección por virus de la influenza H1N1 2009. (ver Recomendaciones antivirales para la información sobre dosis, incluidos pacientes pediátricos) Los beneficios del tratamiento antiviral son mayores cuando el mismo se inicia dentro de los primeros 2 días de la enfermedad o tan pronto como sea posible luego del comienzo de la enfermedad. No se debe demorar el inicio del tratamiento antiviral en espera de que un laboratorio confirme el caso de influenza. Los médicos clínicos deben conocer que las susceptibilidades de las pruebas de diagnóstico rápido de la influenza (RIDT) y los ensayos de inmunofluorescencia directa (DFA) son menores que las de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (rRT-PCR) en tiempo real y el cultivo viral. Por lo tanto, un resultado negativo de la RIDT o DFA no descarta la posibilidad de infección por el virus de la influenza y el tratamiento antiviral con NAI no debe impedirse si el resultado de las mismas fue negativo. Se puede encontrar información sobre las pruebas de diagnóstico rápido de la influenza en "Recomendaciones provisionales para el uso clínico de pruebas de diagnóstico de la influenza durante la influenza de la temporada 2009-10".

Dosis de Oseltamivir: en pacientes con neumonia o enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores, algunos expertos recomiendan una dosis de oseltamivir más alta ( por ej., una dosis estándar dos veces al día o 150 mg dos veces al día en adultos)⁸ y tratamientos más largos (10 días comparados con 5 dias) debido a la posible disminución de la absorción enteral de los pacientes críticamente enfermos y la duplicación viral alta y prolongada de las vías respiratorias inferiores. A los pacientes entubados se les puede administrar oseltamivir oral vía nasogástrica o mediante tubo orogástrico. Datos limitados indican que 150 mg de oseltamivir dos veces por día pueden ser bien absorbidos en pacientes con respirador mecánico que están críticamente enfermos con el virus de influenza⁹. Datos no publicados de Canadá indican que la dosis estándar de oseltamivir (75mg dos veces por día) administrada mediante tubo nasogástrico en adultos críticamente enfermos que padecen influenza H1N1 2009 se absorbe adecuadamente. Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de una dosis más alta y una terapia con oseltamivir de mayor duración para los pacientes críticamente enfermos con influenza no se han completado todavía. La dosis más alta de oseltamivir oral (por ej., 150 mg dos veces por día) no se asoció a un aumento de efectos adversos en ensayos clínicos entre pacientes ambulatorios adultos^10. Es probable que haya que ajustar la dosis de NAI en aquellos pacientes críticamente enfermos con deterioro de la función renal y en pacientes que desarrollan una falla renal a causa de la infección por el virus de la influenza H1N1 2009.

Resistencia al oseltamivir: debido a que es difícil determinar la falla del tratamiento con NAI sólo basándose en criterios clínicos, los exámenes virológicos (rRT-PCR o cultivo viral) para confirmar la duplicación viral permanente podrían ayudar a informar decisiones de tratamiento antiviral en pacientes críticamente enfermos. Los pacientes sintomáticos con resistencia al oseltamivir documentada o altamente presunta no deben ser tratados con peramivir debido a que las muestras clínicas que expresan substitución del H275Y asociada a la resistencia del oseltamivir con neuromidasa han demostrado susceptibilidad in vitro reducida al peramivir, aunque la importancia clínica de esta todavía se desconoce. Los pacientes con una infección por virus de influenza resistente al oseltamvir deben ser tratados con un agente antiviral que se sepa o se presuma sea susceptible al virus (por ej., zanamivir). Están disponibles cantidades limitadas de zanamivir IV por parte de su fabricante para uso compasivo mediante una solicitud de nuevo medicamento experimental (IND, por sus siglas en inglés) de emergencia a la FDA. A pesar del tratamiento con agentes antivirales IV, los pacientes hospitalizados pueden continuar diseminando el virus de influenza durante la terapia, es por eso que se deben mantener las medidas de control hasta que la enfermedad se haya resuelto o haya evidencia del cese de la propagación del virus.

Referencias

1. Jain S et al. Pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009 en los Estados Unidos, abril-junio de 2009. N Engl J Med. 2009 oct. 8 [publicación electrónica previa a la edición impresa];

2. Dominguez-Cherit G et al. Pacientes críticos con influenza A (H1N1) 2009 en México. JAMA. 2009 de octubre de 12. [publicación electrónica previa a la edición impresa]

3. Baker MG et al. Influenza pandémica A(H1N1) en Nueva Zelanda: la experiencia entre abril y agosto de 2009. Euro Surveill. 2009;14(34)

4. El virus de la influenza H1N1 2009 es resistente a los medicamentos antivirales del grupo de los adamantanos (amantadina y rimantadina), por lo que no se recomienda su uso.

5. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Oseltamivir-Resistant Novel Influenza A (H1N1) Virus Infection in Two Immunosuppressed Patients - Seattle, Washington, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58: 893-896.

6. Ison MG et al. Safety and Efficacy of Multiple-Day Treatment with Intravenous Peramivir or Oral Oseltamivir in Hospitalized Adults with Acute Influenza. XI Simposio Internacional sobre Infecciones de las Vías Respiratorias. 2009.  Resumen oral

7. Kohno S et al. Single-intravenous Peramivir vs. Oral Oseltamivir to Treat Acute, Uncomplicated Influenza in the Outpatient Setting:A Phase III Randomized, Double-blind Trial. Abstract V-537a. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, 12 de septiembre de 15, 2009.

8. OMS. Pautas de la OMS para el tratamiento farmacológico del virus de la influenza pandémica (H1N1) 2009 y otros virus de influenza. Agosto de 2009.

9. Taylor WRJ et al. Oseltamivir Is Adequately Absorbed Following Nasogastric Administration to Adult Patients with Severe H5N1 Influenza. PLoS One. 2008: 3 (10): e3410 [publicación electrónica previa a la edición impresa]

10. Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283:1016-24